2017 Fiscal Year Annual Research Report
Overexpression of RUNX1 short isoform induced by epigenetic dysregulation in the development of myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms (MDS/MPN)
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15K09460
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
原田 浩徳 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (10314775)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
原田 結花 文京学院大学, 保健医療技術学部, 教授 (50379848)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | RUNX1 / 慢性骨髄単球性白血病（CMML） / MDS/MPN / スプライシング因子 / BMTモデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性骨髄単球性白血病（CMML）を中心とした骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（MDS/MPN）患者の骨髄液・末梢血からDNAを抽出し、エピジェネティック関連遺伝子変異解析を行ったところ、スプライシング因子SRSF2変異およびU2AF1変異を高頻度に認めた。また、これらの変異がMDSと診断された症例においても単球増加症例やCMML移行症例に多くみられることから、SRSF2変異およびU2AF1変異は骨髄造血器腫瘍における病型決定因子である可能性が示唆された。また、MDS/MPN症例はRUNX1の遺伝子変異を高頻度に認め、同時にSRSF2変異またはU2AF1変異を有する症例が多くみられた。このことはRUNX1変異とスプライシング因子の変異はMDS発症における協調的遺伝子変異と考えられた。
さらに、MDS/MPN発症に関与するスプライシング因子変異の標的遺伝子として、患者CD34陽性細胞における遺伝子発現解析とMDS由来細胞株TF1へのSRSF2変異体導入実験からRUNX1aを同定した。TF1にSRSF2変異体を過剰発現すると単球系に分化が誘導されたが、SRSF2変異体を過剰発現したTF1においてshRNAによるRUNX1aのノックダウンをおこなうと分化誘導はみられなかった。MDS/MPNの発症においてスプライシング因子変異によるRUNX1a過剰発現を介した機序の存在が示唆された。
次に、単独SRSF2変異体、RUNX1a過剰発現、SRSF2変異体とRUNX1変異体の共発現による造血幹細胞への生物学的影響を明らかにすべくマウスBMTモデルの作成を試みた。RUNX1a単独導入マウスの一部にMDS/MPN様の表現型を呈するものがみられたが、SRSF2変異体導入マウスはその発現を長期間維持することができなかった。マウスにおけるスプライシング因子の安定した発現誘導実験は技術的に困難であると思われた。
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Research Products
(24 results)
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[Journal Article] High expression of ABCG2 induced by EZH2 disruption plays pivotal roles in MDS pathogenesis2017
Author(s)
Kawabata KC, Hayashi Y, Inoue D, Meguro H, Sakurai H, Fukuyama T, Tanaka Y, Asada S, Fukushima T, Nagase R, Takeda R, Harada Y, Kitaura J, Goyama S, Harada H, Aburatani H, Kitamura T
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Journal Title
Leukemia
Volume: 32
Pages: 419-428
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Donor cell leukemia arising from preleukemic clones with a novel germline DDX41 mutation after allogenic hematopoietic stem cell transplantation.2017
Author(s)
Kobayashi S, Kobayashi A, Osawa Y, Nagao S, Takano K, Okada Y, Tachi N, Teramoto M, Kawamura T, Horiuchi T, Kato S, Maekawa T, Yamamura T, Watanabe J, Harada Y, Harada H, Sato K, Kimura F.
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Journal Title
Leukemia
Volume: 31
Pages: 1020-1022
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] XPO1 inhibition targets transcriptional vulnerability of FLT3-ITD+D835 double mutant AML through p53 accumulation and inhibition of oncogenic transcription factors: Lesson learned from CAGE sequencing of primary AML cells.2017
Author(s)
Yamatani K, Tabe Y, Sekihara K, Yang H, Saitoh K, Zhang W, Ikeo K, Kinjo S, Mogushi K, Hosoya M, Hayashizaki Y, Yamanaka Y, Harada H, Miida T, Konopleva M, Andreeff M.
Organizer
59th ASH Annual Meeting and Exposition
Int'l Joint Research
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[Presentation] Human Germline HLTF E259K Mutation Identified in Familial MDS Patients Accumulates DNA Damage through Impaired PCNA Polyubiquitination.2017
Author(s)
Takaoka K, Kawazu M, Koya J, Yoshimi A, Masamoto Y, Maki H, Toya T, Kobayashi T, Nannya Y, Arai S, Ueno H, Suzuki K, Harada H, Manabe A, Hayashi Y, Mano H, Kurokawa M.
Organizer
59th ASH Annual Meeting and Exposition
Int'l Joint Research
