クラスリン依存性エンドサイトーシスを標的とした新規白血病治療法の開発

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K09461
• Research Institution: Kindai University
• Principal Investigator: 松村 到 近畿大学, 医学部, 教授 (00294083)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 平瀬 主税 近畿大学, 医学部, 講師 (30548590) [Withdrawn] ; 田中 宏和 近畿大学, 医学部, 講師 (40360846) ; 森田 泰慶 近畿大学, 医学部, 講師 (80411594)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 白血病 / 阻害薬 / 分子標的

Outline of Annual Research Achievements

分子標的薬の開発により造血器腫瘍の治療成績は画期的に改善した。一方、急性骨髄性白血病(AML)では、未だ安全性の高い有効な薬剤は開発されていない。申請者らは、受容体型チロシンキナーゼ（RTK）の細胞内膜輸送に関わるCALM のノックアウトマウスを作成し、造血幹/前駆細胞のSCF/KIT 依存性増殖が強く障害されることを見出した。さらに、膜輸送の阻害薬であるchlorpromazine(CPZ)が、KIT D816FやFLT3-ITD などの活性型変異RTK を有する白血病細胞の増殖・生存を強く抑制することを見出した。本研究では、AML の患者サンプルを用いてCPZ の抗白血病効果を明らかにするとともに、CPZ などの細胞内膜輸送阻害薬による新規白血病治療法の臨床応用を目指している。
本年度は、活性型変異RTK (Met やEGFR など)を有する固形腫瘍に対するCME 阻害薬CPZ の抗腫瘍効果について検討を行った。非小細胞肺癌細胞株、胃癌細胞株を用いて、各阻害剤Gefitinib、Tivantinibとの併用効果について解析した。CPZ を至適血中濃度の範囲0-10μM 添加し、5日間培養を行った結果、いずれの細胞株もRTKの局在変化により濃度依存的なviabilityの低下を認めた。さらにCPZと各TKIとの併用効果を検討した結果、相乗的な殺細胞効果をもたらすことを見出した。同様の検討を、Gefitinib耐性株を用いて検討した結果、EGFRのゲートキーパー変異(T790M)を有する細胞株において、CPZ併用によりTKI感受性が回復し、耐性を克服できる可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成28年度以降の計画として、1.CME 阻害薬の臨床応用に向けた基盤整備、2.活性型変異RTK を有する固形腫瘍に対する抗腫瘍効果の検討を予定した。ほぼ計画通りに研究を遂行できていると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

平成29年度は、CME阻害薬の臨床応用に向けた取り組みとして、CPZ以外の細胞内膜輸送阻害薬に関する企業との共同研究や、医師主導型臨床治験に向けたプロトコル作成を始動する。

Causes of Carryover

本年度分は、主に試薬の購入に充当する費用として算出していたが、予定よりも少額に収まったため、次年度に繰り越すこととした。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度以降の遺伝子、タンパクの発現解析などに必要な試薬、細胞をFACSで単離するための抗体、実験動物等に研究費を使用する予定である。
また国内、国外の学会における旅費、論文投稿料にも使用する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Langerhans Cell Histiocytosis and Langerhans Cell Sarcoma: Current Understanding and Differential Diagnosis. (2016)
  • Author(s): Nakamine H, Yamakawa M, Yoshino T, Fukumoto T, Enomoto Y, Matsumura I.
  • Journal Title: J Clin Exp Hematop. Volume: 56 Pages: 109-118
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Switching to nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase with molecular suboptimal response to frontline imatinib: SENSOR final results and BIM polymorphism substudy. (2016)
  • Author(s): Miyamura K, Miyamoto T, Tanimoto M, Yamamoto K, Kimura S, Kawaguchi T,Matsumura I, Hata T, Tsurumi H, Saito S, Hino M, Tadokoro S, Meguro K, Hyodo H,Yamamoto M, Kubo K, Tsukada J, Kondo M, Aoki M, Okada H, Yanada M, Ohyashiki K,Taniwaki M.
  • Journal Title: Leuk Res. Volume: 51 Pages: 11-18
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2016.09.009. Epub 2016 Sep 5.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Interim analysis of post-marketing surveillance of eculizumab for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in Japan. (2016)
  • Author(s): Ninomiya H, Obara N, Chiba S, Usuki K, Nishiwaki K, Matsumura I, Shichishima T, Okamoto S, Nishimura JI, Ohyashiki K, Nakao S, Ando K, Kanda Y, Kawaguchi T, Nakakuma H, Harada D, Akiyama H, Kinoshita T, Ozawa K, Omine M, Kanakura Y.
  • Journal Title: Int J Hematol. Volume: 104 Pages: 548-558
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Second primary malignancies among patients with myeloma-related-diseases in the KMF database. (2016)
  • Author(s): Kosugi S, Shibayama H, Nakatani E, Kida T, Ohta K, Kaneko H, Yagi H, Tanaka H, Fuchida S, Nakaya A, Kobayashi M, Kuroda J, Kamitsuji Y, Uoshima N, Adachi Y, Tsudo M, Shimazaki C, Nomura S, Hino M, Matsumura I, Taniwaki M, Kanakura Y, Takaori-Kondo A.
  • Journal Title: Rinsho Ketsueki. Volume: 57 Pages: 839-849
  • DOI: 10.11406/rinketsu.57.839.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Validation of a rapid one-step high sensitivity real-time quantitative PCR system for detecting major BCR-ABL1 mRNA on an International Scale. (2016)
  • Author(s): Yoshida C, Nakamae H, Fletcher L, Koga D, Sogabe T, Matsumura I, Kanakura Y, Branford S, Naoe T.
  • Journal Title: Springerplus. Volume: 5 Pages: 569
  • DOI: 10.1186/s40064-016-2258-6. eCollection 2016.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lenalidomide and low-dose dexamethasone in Japanese patients with newly diagnosed multiple myeloma: A phase II study. (2016)
  • Author(s): Suzuki K, Shinagawa A, Uchida T, Taniwaki M, Hirata H, Ishizawa K, Matsue K, Ogawa Y, Shimizu T, Otsuka M, Matsumoto M, Iida S, Terui Y, Matsumura I, Ikeda T, Takezako N, Ogaki Y, Midorikawa S, Houck V, Ervin-Haynes A, Chou T.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 107 Pages: 653-658
  • DOI: 10.1111/cas.12916. Epub 2016 Mar 30.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cryoglobulinaemia (IgG-κ-type and IgM-γ-type) with Occluding Leukocytoclastic Vasculitis in a Patient with Vitiligo and Demyelinating Polyneuropathy. (2016)
  • Author(s): Sato M, Oiso N, Shiga T, Morita R, Kimura M, Funauchi M, Matsumura I, Kawada A.
  • Journal Title: Acta Derm Venereol. Volume: 107 Pages: 653-658
  • DOI: 2340/00015555-2250.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Estimation of the symptoms for GERD by GerdQ in the patients with rheumatic diseases. (2016)
  • Author(s): Nozaki Y, Kinoshita K, Ri J, Sakai K, Shiga T, Hino S, Hirooka Y, Sugiyama M, Funauchi M, Matsumura I.
  • Journal Title: Mod Rheumatol. Volume: 26 Pages: 265-270
  • DOI: 10.3109/14397595.2015.1077556. Epub 2015 Sep 10.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ESAM is a novel human hematopoietic stem cell marker associated with a subset of human leukemias. (2016)
  • Author(s): Ishibashi T, Yokota T, Tanaka H, Ichii M, Sudo T, Satoh Y, Doi Y, Ueda T,Tanimura A, Hamanaka Y, Ezoe S, Shibayama H, Oritani K, Kanakura Y.
  • Journal Title: Exp Hematol. Volume: 44 Pages: 269-281
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2015.12.010. Epub 2016 Jan 14.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] アザシチジンをつなぎ治療として非血縁造血幹細胞移植を行い、2回目の再発時にアザシチジン併用ドナーリンパ球輸注を行い良好な経過を辿ったモノソミー７を有する骨髄異形成症候群 (2017)
  • Author(s): 小森舞子、井上宏昭、角谷宏明、大山泰世、森田泰慶、芦田隆司、松村到
  • Organizer: 第39回 日本造血細胞移植学会総会
  • Place of Presentation: 島根 くにびきメッセ
  • Year and Date: 2017-03-02 – 2017-03-04
• [Presentation] FLU+MELは強度減弱移植前処置として適切でない ～D-indexを用いた解析～ (2017)
  • Author(s): 芦田隆司、齋藤花往里、藤本昂、末田早苗、角谷宏明、大山泰世、井上宏昭、谷口康博、賴晋也、森田泰慶、岩本ちづる、中野勝彦、福島靖幸、川野亜美、山田枝里佳、井出大輔、前田岳宏、椿本祐子、金光靖、松村到
  • Organizer: 第39回 日本造血細胞移植学会総会
  • Place of Presentation: 島根 くにびきメッセ
  • Year and Date: 2017-03-02 – 2017-03-04
• [Presentation] Azacitidine for patients with low-risk MDS after organ transplantation: a report of two cases (2016)
  • Author(s): Hiroaki Inoue,Yasuyoshi Morita,Shinya Rai,Hiroaki Kakutani,Yasuyo Ohyama,Yasuhiro Taniguchi,Hirokazu Tanaka,Takahiro Shimada,Yoichi Tatsumi,Takashi Ashida,Itaru Matsumura
  • Organizer: 第78回 日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜市 パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-10-13 – 2016-10-15
• [Presentation] Procoagulant microparticle is a new surrogate biomarker for thrombotic events in patients with myeloproliferative neoplasms. (2016)
  • Author(s): Yasuhiro Taniguchi,Hirokazu Tanaka,Takahiro Kumode,Shinya Rai,Itaru Matsumura
  • Organizer: 第21回欧州血液学会
  • Place of Presentation: コペンハーゲン・デンマーク
  • Year and Date: 2016-06-09 – 2016-06-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] CLEC-2 EXPRESSION IS A NEW MARKER FOR A SUBSET OF HEMATOPOIETIC STEM/PROGENITOR CELLS THAT CONTRIBUTES TO INFLAMMATION-INDUCED EMERGENT MEGAKARYOPOIESIS (2016)
  • Author(s): Takahiro Kumode,Hirokazu Tanaka,Shinya Rai,Yasuhiro Taniguchi,Itaru Matsumura
  • Organizer: 第21回欧州血液学会
  • Place of Presentation: コペンハーゲン・デンマーク
  • Year and Date: 2016-06-09 – 2016-06-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 多発性骨髄腫のpoor mobilizerに対するplerixafor併用下でのPBSCH (2016)
  • Author(s): 芹澤憲太郎、森田泰慶、口分田貴裕、田中宏和、山田枝里佳、芦田隆司、松村 到
  • Organizer: 第64回日本輸血・細胞治療学会
  • Place of Presentation: 京都市 国立京都国際会館
  • Year and Date: 2016-04-28 – 2016-04-30