2016 Fiscal Year Research-status Report
EBV陽性T/NK細胞リンパ腫におけるAPOBECの機能
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15K09468
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
新井 文子 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (70359678)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
今留 謙一 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 高度先進医療研究室, 室長 (70392488)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | EBV陽性T、NK細胞リンパ増殖症 / Epstein-Barr Virus / NF-κB / Bortezomib |
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| Outline of Annual Research Achievements |
EBV陽性T,NKリンパ増殖症の発症機構および、薬剤耐性分子メカニズムを解明し発表するとともに、その結果を踏まえそれを克服すべく新薬剤の効果を検証する臨床試験を企画、成果を発表した。以下に結果を要約する。
①慢性活動性EBウイルス感染症のEBV感染腫瘍細胞ではAPOBECファミリーたんぱく質のうち、APOBEC3Bの発現が亢進していることを細胞株、患者細胞を用いて見出した。EBVをin vitroで感染させるとT細胞ではAPOBEC3Bの発現が亢進する事も見出した。
② EBV陽性T,NKリンパ増殖症のEBV感染腫瘍細胞では細胞の生存を正に制御する分子NF-kBの恒常的活性化を認めること、EBVをin vitroで感染させるとT細胞ではNF-kBの活性化が誘導されることを見出した。さらにNF-kBの阻害剤で細胞生存が抑制され、アポトーシスが誘導された。以上を論文報告した（PLoS One. 2017,12(3):e0174136.)
③プロテアソーム阻害剤bortezomibはCAEBVにおいてEBV感染腫瘍細胞の増殖を抑制するとともに、その炎症性サイトカイン産生能も抑制させることが明らかになった。この結果をもとに、2015年からbortezomibの効果を検証する医師主導臨床試験を開始した(UMIN000020315)。
④CAEBV成人例に対する造血幹細胞移植の効果の検討：東京医科歯科大学血液内科で同種造血幹細胞移植を施行した全13例を後方視的に解析し、小児を中心とした既報と比較し生存率が低いこと、前処置開始時の疾患活動性およびsIL2R値、さらに移植後1か月内の末梢血中EBV DNA量の陰性化が予後と相関することを見出し報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
①昨年までの研究をすすめ、EBV陽性T,NKリンパ増殖症におけるAPOBEC3Bの発現亢進を細胞株および臨床検体で明らかにできた。
②EBV陽性T,NKリンパ増殖症ではNF-kBが恒常的に活性化し細胞の不死化に関与していることを見出し、論文発表が行えた（PLoS One. 2017 Mar 27;12(3):e0174136.）ことに加え、NF-kBは治療標的になりうることが示せた。NF-kBはAPOBEC3Bの発現調整に関与する事が報告されており、生存亢進のみならず、変異導入シグナルにも関与する可能性がある。
③NF-kBの抑制作用を持つBortezomibの効果が明らかになった。以上は、第78回日本血液学会総会 (横浜)、17th International Symposium on EBV and associated diseases.（チューリッヒ）で発表した、さらにその結果を基礎とした臨床研究を開始する事が出来た。
本年度の目標はほぼ達成できたと考え、標記の達成度と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続きEBV-T/NK-LPDsのEBV感染腫瘍細胞の病態関与への分子機構、および発症の背景に存在する宿主因子について解明していく予定である。具体的には、以下の解析を予定している。
EBV感染によるT,NK細胞腫瘍化機構の分子機構：EBV感染によりNF-kB活性化により不死化したT,NK細胞が、さらに遺伝子変異を獲得し腫瘍として進展していく際の分子機構、特にAIDおよびAPOBEC3Bに注目し、EBVの働きを中心に検討を予定している。近年、APOBEC3Bに特徴的な遺伝子変異が報告されている（Nature Genetics 47 p1067,2015） EBV-T/NK-LPDs患者のEBV感染腫瘍細胞から抽出したDNAに対し全エクソンシーケンスを行い、APOBEC3Bに特徴的な遺伝子変異の数を、その他の遺伝子異常の数と比較し、APOBEC3Bの関与を明らかにする。
APOBEC3B抑制効果を持つ薬剤の解析：薬剤ライブラリーを用い、EBV陽性T,NK細胞に対し処理後にAPOBEC3Bの発現抑制効果（定量PCR法で解析）のある薬剤をスクリーニングする。また、EBV-T/NK-LPDsで恒常的に活性化しているNF-ｋB、STAT3の阻害剤の効果も同様にして検討する。
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[Journal Article] EBV induces persistent NF-κB activation and contributes to survival of EBV-positive neoplastic T- or NK-cells.2017
Author(s)
Takada H, Imadome KI, Shibayama H, Yoshimori M, Wang L, Saitoh Y, Uota S, Yamaoka S, Koyama T, Shimizu N, Yamamoto K, Fujiwara S, Miura O, Arai A.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 12
Pages: e0174136.
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Hematopoietic stem cell transplantation for adults with EBV-positive T- or NK-cell lymphoproliferative disorders: efficacy and predictive markers.2016
Author(s)
Arai A, Sakashita C, Hirose C, Imadome K, Yamamoto M, Jinta M, Fujiwara S, Tomita M, Shimizu N, Morio T, and Miura O.
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Journal Title
Bone Marrow Transplant.
Volume: 51
Pages: 879-882.
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Epstein-Barr Virus-positive T-cell Lymphoproliferative Disease Following Umbilical Cord Blood Transplantation for Acute Myeloid Leukemia.2016
Author(s)
Yui S, Yamaguchi H, Imadome K, Arai A, Takahashi M, Ohashi R, Tamai H, Moriya K, Nakayama K, Shimizu A, Inokuchi K
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Journal Title
J Nippon Med Sch.
Volume: 83
Pages: 35-42
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Common variable immunodeficiency caused by FANC mutations.2016
Author(s)
Yujin Sekinaka, Noriko Mitsuiki, Kohsuke Imai, Miharu Yabe, Hiromasa Yabe, Masatoshi Takagi, Ayako Arai, Kenichi Yoshida, Yusuke Okuno, Yuichi Shiraishi, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Satoru Miyano, Seiji Kojima, Asuka Hira, Minoru Takata, Osamu Ohara, Seishi Ogawa, Tomohiro Morio, and Shigeaki Nonoyama.
Organizer
.17th Biennial Meeting of European Society for Immunodeficiencie.
Place of Presentation
Barcelona, Spain
Year and Date
2016-09-21 – 2016-09-24
Int'l Joint Research
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