2017 Fiscal Year Annual Research Report
Function of APOBEC3 in EBV-positive T or NK-cell lymphoproliferative diseases
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15K09468
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
新井 文子 東京医科歯科大学, 大学院保健衛生学研究科, 准教授 (70359678)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
今留 謙一 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 高度感染症診断部, 部長 (70392488)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | EBV陽性T,NKリンパ増殖症 / EBウイルス / NF-kB / bortezomib / APOBEC3B |
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| Outline of Annual Research Achievements |
EBV陽性T,NKリンパ増殖症発症へのAPOBEC3B、NF-kB、STAT3の関与を見出した。これらの阻害薬剤としてプロテアソーム阻害剤bortezomib、JAK1/2阻害剤ruxolitinibを抽出、その効果を検証する臨床試験を企画、開始した。以下に要約する。
①EBV陽性T,NKリンパ増殖症の一つ、慢性活動性EBウイルス感染症（CAEBV）のEBV感染腫瘍細胞ではAPOBEC3Bの発現が亢進していることを細胞株、患者細胞を用いて示した。EBVを健常者のT,NK細胞に感染させるとAPOBEC3Bの発現が亢進した。
② EBV陽性T,NKリンパ増殖症のEBV感染腫瘍細胞株およびCAEBV患者細胞ではNF-kBの恒常的活性化を認めること、EBVをin vitroで感染させるとT細胞ではNF-kBの活性化が誘導されることを見出した。これらの細胞ではbortezomib処理でNF-kBの活性とAPOBEC3B発現が抑制され、アポトーシスが誘導された。さらにCAEBVモデルマウスにおいてbortezomibはPBSと比較し腫瘍量を反映する末梢血EBVDNA量を有意に減少させた。
③EBV感染腫瘍細胞株およびCAEBV患者細胞ではSTAT3の恒常的活性化を認め、ruxolitinibで処理すると細胞生存の抑制、アポトーシス誘導とともに、サイトカイン産生能も抑制された。
④以上の結果をもとに、NF-kBおよびSTAT3を標的とする治療法の開発に着手した。NF-kBを標的としてbortezomibによる抗腫瘍効果をエンドポイントとする医師主導臨床研究を開始した（UMIN000020315）。さらにSTAT3を標的としてruxolitinibによる抗炎症効果をエンドポイントとする医師主導治験を立案、2018年度AMED難治性疾患実用化研究事業に採択された。
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| Remarks |
医系大学研究室として、教育、研究、臨床の３つの柱を軸に行っている活動を報告しています。
研究成果として、本課題で行った研究を中心に紹介しています。
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[Journal Article] EBV induces persistent NF-κB activation and contributes to survival of EBV-positive neoplastic T- or NK-cells2017
Author(s)
Takada H, Imadome K, Shibayama H, Yoshimori M, Wang L, Saitoh Y, Uota S, Yamaoka S, Koyama T, Shimizu N, Yamamoto K, Fujiwara S, Miura O, Arai A
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Journal Title
PLOS ONE
Volume: 12
Pages: e0174136
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Development of extranodal NK/T-cell lymphoma nasal type in cerebrum following Epstein-Barr virus-positive uveitis.2017
Author(s)
Imai A, Takase H, Imadome KI, Matsuda G, Ohnishi I, Yamamoto K, Kudo K, Tanaka Y, Maehara T, Miura O, Arai A.
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Journal Title
Internal Medicine
Volume: 56(11)
Pages: 1409-1414
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Common Variable Immunodeficiency Caused by FANC Mutations2017
Author(s)
Sekinaka Y, Mitsuiki N, Imai K, Yabe M, Yabe H, Mitsui-Sekinaka K, Honma K, Takagi M, Arai A, Yoshida K, Okuno Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Muramatsu H, Kojima S, Hira A, Takata M, Ohara O, Ogawa S, Morio T, Nonoyama S
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Journal Title
Journal of Clinical Immunology
Volume: 37
Pages: 434～444
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A Rho-associated coiled-coil containing kinases (ROCK) inhibitor, Y-27632, enhances adhesion, viability and differentiation of human term placenta-derived trophoblasts in vitro2017
Author(s)
Motomura K, Okada N, Morita H, Hara M, Tamari M, Orimo K, Matsuda G, Imadome KI, Matsuda A, Nagamatsu T, Fujieda M, Sago H, Saito H, Matsumoto K.
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Journal Title
PLOS ONE
Volume: 12
Pages: e0177994
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] An Epstein-Barr virus susceptible immature T-cell line, WILL4, established from a patient with T-lymphoblastic lymphoma bearing CD21 and a clonal EBV genome2017
Author(s)
Hosoi H, Imadome KI, Tamura S, Kuriyama K, Murata S, Yamashita Y, Mushino T, Oiwa T, Kobata H, Nishikawa A, Nakakuma H, Hanaoka N, Isobe Y, Ohshima K, Sonoki T
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Journal Title
Leukemia Research
Volume: 55
Pages: 1～5
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinically Mild Encephalitis/Encephalopathy With a Reversible Splenial Lesion Accompanied by Epstein-Barr Virus Hemophagocytic Lymphohistiocytosis2017
Author(s)
Yamaguchi H, Ishida T, Yokoi T, Tanaka T, Maruyama A, Nagase H, Hasegawa D, Imadome KI, Takeda H, Kosaka Y, Uetani Y.
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Journal Title
Journal of Pediatric Hematology/Oncology
Volume: 39
Pages: e92～e96
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Achievement of disease control with donor-derived EB virus-specific cytotoxic T cells after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation for aggressive NK-cell leukemia2017
Author(s)
Haji S, Shiratsuchi M, Matsushima T, Takamatsu A, Tsuda M, Tsukamoto Y, Tanaka E, Ohno H, Fujioka E, Ishikawa Y, Imadome KI, Ogawa Y.
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Journal Title
International Journal of Hematology
Volume: 105
Pages: 540～544
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 中枢神経リンパ腫に対するbusulfanを含む前処置を用いた自家末梢血幹細胞移植の検討2017
Author(s)
山下知子, 水地大輔, 吉藤康太, 田中圭祐, 野上彩子, 渡邊健, 坂下千瑞子, 福田哲也, 新井文子, 川又紀彦, 三浦修, 山本正英
Organizer
第39回日本造血細胞移植学会総会
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[Presentation] Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma with 11q Deletion2017
Author(s)
Yamashita T, Tsutsumi H, Yoshifuji K, Saito T, Umezawa Y, Nogami A, Watanabe K, Nagao T, Sakashita C, Yamamoto M, Arai A, Kawamata N, Miura O, Fukuda T
Organizer
第79回日本血液学会学術集会
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