2017 Fiscal Year Annual Research Report
Clarifying the pathogenesis of ABC-DLBCL in a mouse model
| Project/Area Number |
15K09474
|
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
錦織 桃子 京都大学, 医学研究科, 講師 (60378635)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
|
| Keywords | 悪性リンパ腫 / マウスモデル |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
活性化B細胞型びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(ABC-DLBCL)においては、NF-kappaBの活性化を生じるゲノム異常がしばしば認められることが知られ、MyD88の活性化型変異はその代表的な異常の一つである。一方、NF-kappaBのシグナル制御に関わる直鎖型ユビキチン複合体サブユニットを構成するHOIP遺伝子の活性化型SNPを持つ人はABC-DLBCLの発症リスクが高まることが海外より報告されており、特にMyD88の変異と重複することが多いことが示されている、
以上より、Cre-loxP反応依存性にHOIP遺伝子の恒常的高発現をもたらすトランスジェニックマウス、およびHOIPのSNP変異をもつ症例で特に併存する頻度の高いヒトMyD88 L265P変異と相同のMyD88 L252P変異を発現するマウスを作出した。これらをCD19-Creトランスジェニックマウスと交配させることにより、未分化/成熟Bリンパ球からHOIPおよび変異型MyD88を高発現するマウスを得た。
これらのマウスの成熟Bリンパ球においては、NF-kappaBが恒常的に活性化しており、その下流遺伝子も亢進していることが判明した。MyD88 L252Pマウスではリンパ増殖性疾患や悪性リンパ腫を発症し致命的となるマウスが観察され、特にHOIP変異マウスと交配させることで、腫瘍化が促進されるなど、ヒトにおける知見がマウスモデルでも認められている。そのメカニズムの検討により得られた知見について、現在論文化を進めている。
|
