2015 Fiscal Year Research-status Report
MDS・AML由来エキソソームによる間質機能修飾機構の解析と新規治療法の開発
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15K09482
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
小船 雅義 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (90336389)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 勉 札幌医科大学, 医学部, 講師 (40404602)
堀口 拓人 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (70634674) [Withdrawn]
高田 弘一 札幌医科大学, 医学部, 助教 (90398321)
村瀬 和幸 札幌医科大学, 医学部, 助教 (90444918)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | エクソソーム / 骨髄間質 / 間葉系幹細胞 / 白血病幹細胞 / 細胞外小胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨髄異形成症候群（MDS）/白血病(AML)細胞の遺伝子解析の結果、その遺伝子変異の概要が明らかとされつつある。一方、最近になって、骨髄間質細胞特異的なSbds/β-cateninノックアウト・マウスにおいては、血球細胞の遺伝子異常が蓄積された結果、MDS/AMLを発症することが見出され、ヒトMDSの発症進展におけるニッチ異常が注目されている。そこで、間質細胞におけるHematopoiesis 関連遺伝子の発現をＰＣＲアレイで解析した結果、MDS/AML由来間質において、多数の遺伝子群が低下していることを見出した。特に造血前駆・幹細胞分画を制御する因子に着目して、AML/MDS由来の骨髄間質細胞における遺伝子発現を解析した結果、SCF、HHIP、Jagged-1の発現が、全例で低下していた。さらに、この異常が誘導される分子機構を解析した結果、MDS/AML細胞と間質細胞はBoyden chamberを用いた接着および非接着培養の両者において、遺伝子異常が誘導された。これまで解析していなかった細胞外小胞（extracellular vesicle）の関与を想定し、CD34+AML細胞にGFP遺伝子を導入し、細胞膜をPKH26で赤色蛍光標識した後に、間質細胞との共培養を行った。超解像顕微鏡による解析の結果、ヒト骨髄間質細胞内にGFPシグナルが、び漫性に検出され、PKH26陽性膜成分が細胞膜および細胞内エンドソームに検出されることが明らかとなった。これらのことは、MDS/AML細胞から分泌されたエキソソームは、ヒト骨髄間質細胞にトランスファーされ、多彩な遺伝子群の発現異常を誘導することを示唆しているものと考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度に関しては、当初予定していたどおり研究が進行し、順調に成果がえられている。このことから、おおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度の研究により白血病細胞から間質細胞に、エクソソームがトランスファーされることが明らかとなった。今後、エクソソーム内のどの成分が遺伝子発現異常を惹起するのか明らかにする必要がある。また、ＭＤＳ患者においてもエクソソームのトランスファーが造血不全を惹起する一因となるのか解析する必要がある。
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[Journal Article] Effect of duloxetine in Japanese patients with chemotherapy-induced peripheral neuropathy: a pilot randomized trial.2015
Author(s)
Hirayama Y, Ishitani K, Sato Y, Iyama S, Takada K, Murase K, Kuroda H, Nagamachi Y, Konuma Y, Fujimi A, Sagawa T, Ono K, Horiguchi H, Terui T, Koike K, Kusakabe T, Sato T, Takimoto R, Kobune M, Kato J
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Journal Title
Int J Clin Oncol
Volume: 20
Pages: 866-871
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Increased duodenal iron absorption through up-regulation of divalent metal transporter 1 from enhancement of iron regulatory protein 1 activity in patients with nonalcoholic steatohepatitis.2015
Author(s)
Hoki T, Miyanishi K, Tanaka S, Takada K, Kawano Y, Sakurada A, Sato M, Kubo T, Sato T, Sato Y, Takimoto R, Kobune M, Kato J.
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Journal Title
Hepatology
Volume: 62
Pages: 751-761
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Exosomal microRNAs in bone marrow cavity induce stromal dysfunction in AML/MDS2015
Author(s)
Hiroto Horiguchi, Masayoshi Kobune, Shohei Kikuchi, Kazuyuki Murase, Satoshi Iyama, Kohichi Takada, Tsutomu Sato, Yasushi Sato1), Koji Miyanishi1), Rishu Takimoto, Hiroyuki Kuroda, Masahiro Maeda, Junji Kato
Organizer
第77回日本血液学会学術集会
Place of Presentation
石川県金沢市 ホテル日航金沢
Year and Date
2015-10-16 – 2015-10-18
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