2016 Fiscal Year Research-status Report
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15K09487
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
奥田 司 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30291587)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉田 達士 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (80315936)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 転写因子 / 白血病 / RUNX1 / 染色体転座 / CBFB / 転写コファクター |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本申請では、ヒトにおける白血病関連転写因子であり造血初期発生制御において重要な働きを担うRUNX1転写因子の活性制御機構を明らかにし、白血病治療や造血制御に有効となる新規標的分子として利用する上で有用となる知見を集積することをその目的としている。当該研究では、まず、遺伝子改変マウス作製によってPRMT1メチル化酵素によるRUNX1のR206とR210のメチル化のもつ生物的意義を明らかにした。また、昨年度は酵母におけるスクリーニングから得られた新たな転写コファクターとしてCRP-1を特定した。このCRP-1についてはそのRUNX1への機能干渉のメカニズムをin vitroでの解析によってほぼ完了し、これがRUNX1のブレーキ役を果たしている可能性を見出している。ひきつづきCRP-1のin vivoでの作用を明らかにすべく、RUNX1作用がCRP-1欠損によって改善が認められるかどうか、変異マウスを用いた実験の準備を進めている。現在、CRP-1欠損マウスの作製と、引き続いてのRUNX1変異との掛け合わせが完了しつつあり、その表現型の解析に取り掛かったところである。他方、当該研究の補完的アプローチとしてRUNX1の新規標的遺伝子の探索を進めている。そのうちの重要な候補としてTRAILを特定した。一連の解析によって、TRAILプロモータが確かにRUNX1によって活性化されることを確認した。興味深いことに、このRUNX1の作用は別個の転写因子を介する間接作用であり、ここではRUNX1がコアクチベータとして働いている可能性がはじめて示されたものと考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CRP-1によるRUNX1制御メカニズムの解明については、これまでのin vitroでの検討から一歩進めて、in vivoでの作用の解析を試みている。遺伝子改変マウスの作製とその交配実験に少々手間取っていたが、昨年度中にほぼ実験準備を整えることができたため、当初の研究予定から大きな遅滞なく結果が得られるものと期待している。くわえて、新たな転写標的として見出されたTRAILについてはその確認事件を行なっているところである。以上から、おおむね順調に進展しているものと判断している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はまず、CRP-1の生物作用解明にむけて、遺伝子改変マウスによる検討を進めてゆきたい。ここでは各種変異マウスのかけあわせによってCRP-1とRUNX1との機能協調が個体レベルで明らかにできるものと期待したい。くわえて、その機能協調に干渉する薬剤のスクリーニングを試みたい。また、RUNX1によるTRAIL発現制御については、追加実験を行ってその再現性を確認したい。さらに、RUNX1メチル化修飾についても研究を進展させたい。
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Research Products
(7 results)
