2017 Fiscal Year Annual Research Report
RUNX1 as a molecular target for a novel hematopoietic reguation
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15K09487
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
奥田 司 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30291587)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉田 達士 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80315936)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 転写因子 / 白血病 / RUNX1 / AML1 / TRAIL / 造血器疾患 / 分子標的 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、白血病関連転写因子でありかつ造血制御において重要なはたらき役割を担うRUNX1の機能解析を行ない、白血病や類縁造血器疾患治療における分子標的として活用するための知見を集めることを目的としている。これまでRUNX1のメチル化修飾のもつ生物学的意義、RUNX1の転写活性化作用を負に制御するコファクター群の探索、そして、RUNX1の新規標的遺伝子群の特定などを推進してきた。特に本年度はRUNX1の新規標的遺伝子としてTRAILを特定し、その機能解析を進めた。
TRAILは分泌型の免疫制御活性物質であり、特異的受容体結合を介して腫瘍免疫や免疫監視機構の増強に係る生理活性物質として知られる。TRAIL遺伝子座にRUNX1結合配列が複数存在しており、実際、レポーター実験によってRUNX1によるTRAILプロモータの活性化が認められたため、新規の転写標的であるものと特定した。
しかし意外なことに、RUNX1結合配列を変異や欠損させても転写調節は残存した。この理由を検討したところ、RUNX1は他の既知転写因子と機能協調しているかたちで間接的にTRAILを制御することが判明した。研究代表者らはこの転写因子をも特定し、これがRUNX1と細胞内結合することを明らかにした。また、RUNX1の変異体を用いて、このかたちの転写制御におけるRUNX1機能ドメインも明らかにした。
以上のように、当該研究成果によってRUNX1の新たな標的遺伝子が特定されただけではなく、その作用の新たな分子メカニズムが指し示されたものと考えている。
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