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2016 Fiscal Year Research-status Report

同種骨髄移植後の新規免疫モニタリングシステムと免疫寛容メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 15K09493
Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

錦井 秀和  筑波大学, 医学医療系, 助教 (30512834)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywords移植片対宿主病 / 制御性T細胞 / TNFRSF25 / 造血幹細胞ニッチ
Outline of Annual Research Achievements

平成28年度は、前年度に引き続き、マウス同種移植モデルを用いてTNFRSF25-Agonistic 抗体を用いた急性GVHDにおけるTNFRSF25シグナルの役割に重点をおき研究を行い、論文発表を行った。
1. 前年度の研究でドナーマウスにTNFRSF25抗体を投与すると、Foxp3陽性TregがIn vivoでExpandし、マウスから採取したT細胞はをレシピエントマウスに投与すると、致死的なGVHD反応はExpandしたTregにより有意に抑制される一方、ドナーT細胞の抗腫瘍効果は担保される事が分かった(Kim and Nishikii et al. Blood 2015).
2. 一方レシピエントマウスにTNFRSF25抗体を投与した場合は、ドナー治療モデルと異なった結果が得られた。TNFRSF25は定常状態では有意にTregに高頻度で発現しているのに対して、炎症もしくはT細胞活性化時には、Tregにおける発現は低下し、むしろFoxp3陰性CD4T細胞での発現が上昇する。その結果ドナーT細胞を投与してGVHDを誘導したマウスにTNFRSF25抗体を投与すると、むしろGVHDが誘導された。GVHDを誘導する前に抗体を投与するとレシピエント由来のTregが増加し、GVHDの重症度は軽減された事を考慮すると、T細胞の活性化状態に依存しTNFSF25シグナルは、異なる免疫調節作用を持つと考えられた( Nishikii and Kim et al. Blood 2016).
3. Foxp3-DTRマウスを用いてレシピエント由来のTregと同種移植後の造血再構築に関する実験モデルを解析した。ジフテリアトキシン投与により実験的にTregを除去したマウスでは、正常な骨髄細胞を移植してもB細胞構築が有意に遅延する事が明らかとなり、この原因は骨髄内で活性化したT細胞がB細胞分化に必要な造血環境の障害を惹起する為である事が明らかとなった( Pierini and Nishikii et al. Nature Communications 2017, in press).

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

患者検体の解析は進行できておらず、ヒトTNFRSF25抗体によるヒトTregの増幅に関する研究も共同研究先を行っているが、良好な結果は得られていない状況である。
CYTOFの代わりにMulticolor解析による移植後モニタリング解析の一部はBlood 2016に発表した.

Strategy for Future Research Activity

ヒト検体に関しては、サンプル間の相違も大きく、安定した結果を得るのが難しい状況である。
FACSデータを基にしたモニタリングシステムの構築を試みる。

  • Research Products

    (8 results)

All 2017 2016

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] DR3 signaling modulates the function of Foxp+ regulatory T cells and the severity of acute graft-versus host disease2016

    • Author(s)
      Nishikii H, KIm BS, Negrin RS
    • Journal Title

      Blood

      Volume: 128 Pages: 2846-2858

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Exogenous TNFR2 activation protests from acute GVHD via host Treg cell expansion.2016

    • Author(s)
      Chopra M Biehi M, Nishikii H (21番目), Beilhack A
    • Journal Title

      Journal of Experimental Medicine

      Volume: 213 Pages: 1881-1900

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] TNF-a priming enhances CD4+Foxp3+regulatory T cell suppressive function in murine GVHD preservation and treatment.2016

    • Author(s)
      Pierini A, Strober W, Nishikii H (5番目), Negrin RS
    • Journal Title

      Blood

      Volume: 128 Pages: 866-871

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Foxp3陽性制御性T細胞は骨髄移植後のB細胞分化に必要な造血環境を維持している2017

    • Author(s)
      錦井 秀和
    • Organizer
      日本造血細胞移植学会総会
    • Place of Presentation
      島根県松江市
    • Year and Date
      2017-03-02 – 2017-03-04
  • [Presentation] Foxp3+ Regulatory T Cells Maintain Bone Marrow Microenvironment for B Cell Differentiation From Hematopoietic Stem Cells.2016

    • Author(s)
      Nishikii Hidekazu
    • Organizer
      アメリカ血液学会
    • Place of Presentation
      サンディエゴ 米国
    • Year and Date
      2016-12-03 – 2016-12-04
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Foxp3+ Regulatory T Cells Maintain Bone Marrow Microenvironment for B Cell Differentiation。2016

    • Author(s)
      錦井 秀和
    • Organizer
      日本血液学会総会
    • Place of Presentation
      神奈川県横浜市
    • Year and Date
      2016-10-13 – 2016-10-15
  • [Presentation] Foxp3+ Regulatory T Cells Maintain Bone Marrow Microenvironment for B Cell Differentiation From Hematopoietic Stem Cells.2016

    • Author(s)
      Nishikii Hidekazu
    • Organizer
      Hematopoietic Stem Cell Researchers symposium
    • Place of Presentation
      東京都港区 東京大学医科学研究所
    • Year and Date
      2016-09-09 – 2016-09-09
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Foxp3+ Regulatory T Cells Maintain Bone Marrow Microenvironment for B Cell Differentiation From Hematopoietic Stem Cells.2016

    • Author(s)
      Nishikii Hidekazu
    • Organizer
      JSH国際シンポジウム
    • Place of Presentation
      兵庫県淡路島
    • Year and Date
      2016-05-13 – 2016-05-14
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2018-01-16  

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