The role of neutrophil extracellular traps in the pathogenesis of immunological, inflammatory, or thrombotic diseases

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K09499
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 山下 浩平 京都大学, 医学研究科, 准教授 (80402858)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 流産 / スフィンゴシンキナーゼ / 好中球細胞外トラップ / PAD阻害剤

Outline of Annual Research Achievements

我々のこれまでの検討から、129Sv/C57BL/6バックグランドのsphingosine kinase-1および2（SphK1, SphK2）欠損マウスにおいて、SphK1(-/-)SphK1(+/-)雌マウスは妊娠するものの脱落膜細胞から大量に産生される好中球遊走因子であるCXCL1および2に反応して好中球が大量に子宮組織に浸潤して活性化することで過剰な炎症をもたらすことにより、妊娠マウスがE7.5で流産することを報告した（Mizugishi et al. J Biol Chem 2015）。
さらに、この流産を起こしたマウスの子宮組織では大量の好中球細胞外トラップ（NETs）が検出され、NETs産生阻害剤であるCl-amidineを妊娠第5および7日に投与することにより流産するマウスの割合が100%から30％にまで減少することが示され、流産の機序としてNETs産生による組織障害の可能性が示された（Mizugishi et al. FASEB J 2017）。
これまでの研究成果を発展させ、今年度はNETs産生を阻害するために用いたCl-amidineが蛋白シトルリン化阻害剤（PAD阻害）であることから、流産マウスの子宮組織または血漿中のシトルリン化蛋白を網羅的に解析することから研究を着手した。その結果、流産マウスでは細胞の維持に必須である蛋白群のシトルリン化が起こっていることが明らかとなり、これらの蛋白のフォーメーションが変化することにより流産が引き起こされる可能性を見出した。現在引き続きこの蛋白群が流産を引き起こす機序について解析を続けており、研究成果を纏めて報告する予定である。