2017 Fiscal Year Annual Research Report
Exhaustive analysis for clinical application of anti-complement drugs
| Project/Area Number |
15K09502
|
|---|
| Research Institution | Osaka University |
|---|
Principal Investigator |
植田 康敬 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教(常勤) (30533848)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西村 純一 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (80464246)
金倉 譲 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
|
| Keywords | 発作性夜間ヘモグロビン尿症 / PNH / 血管内溶血 / 補体 / 抗補体薬 / 遺伝子多型 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH)における補体による血管内溶血を、補体C5に対するモノクローナル抗体であるエクリズマブは、極めて有効に阻止する。しかし、C5の遺伝子多型によるエクリズマブ不応の存在や、補体活性化経路でC5の上流に位置するC3が、エクリズマブ投与下でPNH赤血球に蓄積し（オプソニン化）、脾臓などの網内系で破壊される（血管外溶血）などの問題があり、現在様々な新規抗補体薬が開発中にある。PNH治療において最適な治療標的がどこかを評価、検討し、複雑な補体系の解明につなげるのが本研究の目的である。
本年度は昨年までに入手した、抗C5薬として遺伝子組換えダニ唾液タンパク質と環状ペプチド、第２経路の活性化を促進するFactor Dの阻害薬、古典経路阻害薬としてC1ーインアクチベーター製剤、またC3阻害薬としてCompstatinを用いて効果を検証した。
健常者、PNH患者、エクリズマブ不応例の血清を用いた実験で、ダニ唾液タンパク質、環状ペプチド、Factor D阻害薬、Compstatinの溶血阻止効果を認めたが、C1-インアクチベーター製剤では十分な溶血阻止効果を認めなかった。C5阻害薬は全ての活性化経路を阻害し、Factor D阻害薬は第2経路のみを阻害すること、またC1阻害薬では第2経路の活性を抑制できないことを確認するなど、それぞれの補体活性化経路を評価する手法を確立した。
抗C5薬はPNH赤血球上でC3の蓄積を招いたが、Compstatin、FactorD阻害薬では認められなかった。C3阻害薬は血管内・外溶血を阻止するが、全補体経路に影響するため感染増加などのリスクが懸念される。一方Factor D阻害薬などの第2経路標的薬は、血管内・外溶血を阻止しながら古典経路、レクチン経路が保持され、PNHに対する次世代抗補体薬として有望である可能性が示唆された。
|
-
[Journal Article] Effects of eculizumab treatment on quality of life in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in Japan2018
Author(s)
Y. Ueda, N. Obara, Y. Yonemura, H. Noji, M. Masuko, Y. Seki, K. Wada, T. Matsuda, H. Akiyama, T. Ikezoe, S. Chiba, Y. Kanda, T. Kawaguchi, T. Shichishima, H. Nakakuma, S. Okamoto, J. Nishimura, Y. Kanakura, H. Ninomiya
-
Journal Title
International Journal of Hematology
Volume: epub
Pages: 1-10
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
[Presentation] Baseline Assessment of Patients with Newly-Diagnosed Acquired Bone Marrow Failure Enrolled in a Prospective Observational Study, “Search for Unidentified Links between PNH Clone Size and the Related Clinical Manifestations By High Precision Flow Cytometry (SUPREMACY)”2017
Author(s)
Yuji Yonemura, Tatsuya Kawaguchi, Ken Ishiyama, Chiharu Sugimori, Kohei Hosokawa, Naoshi Obara, Hideyoshi Noji, Yukari Shirasugi, Yasutaka Ueda, Hiroyuki Takamori, Tsutomu Shichishima, Shigeru Chiba, Haruhiko Ninomiya, Kiyoshi Ando, Jun-Ichi Nishimura, Yuzuru Kanakura, Masanori Takahashi, Shinji Nakao
Organizer
The American Society of Hematology 59th Annual Meeting
Int'l Joint Research
-
-
-
