Functional analysis of genetic polymorphism associated with hematopoietic stem cell transplantation, and exploration for genome target therapy

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K09513
• Research Institution: Aichi Medical University
• Principal Investigator: 高見 昭良 愛知医科大学, 医学部, 教授 (80324078)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 造血幹細胞移植 / 免疫調整遺伝子多型

Outline of Annual Research Achievements

造血幹細胞移植は血液難病の根治療法である。本研究の最終目標は、免疫調整遺伝子多型解析をもとに最善のドナーを選び、移植後合併症を予測し予防する精密移植法確立の探索にある。今回、日本骨髄バンクの協力を得て、同種造血細胞移植の成否に関わる免疫調整遺伝子多型を同定し、機能性と分子基盤を解明した。その結果、臨床意義を有する機能性多型部位が、下流非翻訳領域に集中していると気づいた。さらに、活性化NKレセプター遺伝子NKG2D下流非翻訳領域の多型部位にmiRNA-1245が結合し、NK活性を抑制することを明らかにした。しかも、miRNA-1245の結合能は、高NK活性遺伝子多型と比べ、低NK活性遺伝子多型で優位であった。IL-15やTGF-β1などNK活性調整因子の添加によりmiRNA-1245量が増減し、NK活性と負の相関を示すこともわかった。すなわち、NK活性の制御に、miRNA-1245は決定的な役割を担っていた。加えて、血液がん患者において、血中エクソソーム内のmiRNA-1245が著明に増加しているとの研究結果を得た。これは、血液がんがmiRNA-1245を介しNK活性を抑制し、免疫学的逃避や免疫不全をもたらすことを示唆している。他に6種類（CXCL10、NLRP3、THBD/BDCA3、TLR1、TLR4、CCL2）の下流非翻訳領域機能性免疫調整遺伝子多型を同定した。興味深いことに、NKG2Dを含め全て、NK細胞やマクロファージ、顆粒球など自然免疫に深く関わる遺伝子であった。これらの結果は、造血幹細胞移植への寄与にとどまらず、自己免疫疾患や感染症、臓器移植診療、新規がん治療法開発への波及効果も期待される。

Research Products

• [Journal Article] Hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia (2018)
  • Author(s): Takami, A
  • Journal Title: Int J Hematol Volume: 107 Pages: 513-518
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2412-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decreased platelet count in children with epilepsy treated with valproate and its relationship to the immature platelet fraction (2018)
  • Author(s): Kurahashi, H., Takami, A., Murotani, K., Numoto, S. and Okumura, A.
  • Journal Title: Int J Hematol Volume: 107 Pages: 105-111
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2323-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autologous hematopoietic cell transplantation for acute promyelocytic leukemia in second complete remission: outcomes before and after the introduction of arsenic trioxide Journal: Leuk Lymphoma (2017)
  • Author(s): Yanada, M., Yano, S., Kanamori, H., Gotoh, M., Emi, N., Watakabe, K., Kurokawa, M., Nishikawa, A., Mori, T., Tomita, N., Murata, M., Hashimoto, H., Henzan, H., Kanda, Y., Sawa, M., Kohno, A., Atsuta, Y., Ichinohe, T. and Takami, A
  • Journal Title: Leuk Lymphoma Volume: 58 Pages: 1061-1067
  • DOI: 10.1080/10428194.2016.1231406
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic cell transplantation in older patients with de novo acute myeloid leukemia (2017)
  • Author(s): Yamasaki, S., Hirakawa, A., Aoki, J., Uchida, N., Fukuda, T., Ogawa, H., Ohashi, K., Kondo, T., Eto, T., Kanamori, H., Okumura, H., Iwato, K., Ichinohe, T., Kanda, J., Onizuka, M., Kuwatsuka, Y., Yanada, M., Atsuta, Y., Takami, A. and Yano, S.
  • Journal Title: Ann Hematol Volume: 96 Pages: 289-297
  • DOI: 10.1007/s00277-016-2872-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Toll-like receptor genetic variations in bone marrow transplantation (2017)
  • Author(s): Uchino, K., Mizuno, S., Sato-Otsubo, A., Nannya, Y., Mizutani, M., Horio, T., Hanamura, I., Espinoza, J. L., Onizuka, M., Kashiwase, K., Morishima, Y., Fukuda, T., Kodera, Y., Doki, N., Miyamura, K., Mori, T., Ogawa, S. and Takami, A.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 8 Pages: 45670-45686
  • DOI: 10.18632/oncotarget.17315
  • Peer Reviewed
• [Presentation] A Higher Immature Platelet Fraction Predicts a Response to Corticosteroids in Adult Patients with Immune Thrombocytopenia (2017)
  • Author(s): Takami A
  • Organizer: International Society of Laboratory Hematology annual meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Peripheral Blood Smear Tells: An Appraisal of the Howell-Jolly Bodies (2017)
  • Author(s): Nakagami Y, Takami A
  • Organizer: International Society of Laboratory Hematology annual meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Single-Nucleotide Polymorphism in the Pbk Gene Is Closely Associated with Myeloma Cell Proliferation (2017)
  • Author(s): Hanamura I, Takami A
  • Organizer: European Hematology Association annual meeting
  • Int'l Joint Research