細胞内代謝制御による関節リウマチの新規治療法の開発

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K09525
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 三枝 淳 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (20514970)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森信 暁雄 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (10294216) ; 河野 誠司 神戸大学, 医学研究科, 特命教授 (20351512)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 関節リウマチ / 滑膜細胞 / グルタミノリシス / メタボロミクス / 代謝 / 解糖系

Outline of Annual Research Achievements

関節リウマチ（RA）滑膜細胞で発現が上昇していることが判明したGlutaminase 1 (GLS1)について、その特異的阻害薬の投与によってマウス関節炎を抑制することができるか否かの検討を行った。
RAモデルマウスであるSKGマウスにGLS1の特異的阻害薬であるCompound 968を週3回腹腔内投与したところ、SKGマウス関節炎の臨床的スコアおよび病理学的スコアが対照群と比較して有意に低下した。さらに、関節滑膜組織の免疫組織学的検討を行ったところ、治療群の滑膜組織ではKi-67陽性細胞の数が有意に減少していた。この結果より、Compound 968は滑膜細胞の細胞増殖を抑制していることが明らかとなった。
一方、免疫担当細胞についての検討を行ったところ、Th17細胞の数はCompound 968治療群と対照群とでは有意差を認めず、Treg細胞の数は治療群でむしろ低下していた。
以上の結果から、GLS1阻害薬は滑膜細胞のcell cycleを制御して細胞増殖を抑制することによりマウス関節炎を抑制していることが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

in vitroの実験で見出された候補分子GLS1の特異的阻害薬をマウス関節炎モデルに投与することにより、関節炎抑制効果を確認することができた。

Strategy for Future Research Activity

滑膜細胞でGLS1の発現が上昇しているメカニズム、およびGLS1阻害により滑膜細胞の増殖が抑制されるメカニズムを解明する。
GLS1以外の代謝酵素と滑膜細胞、関節炎との関連の検討を行う。

Research Products

• [Journal Article] Glutaminase 1 plays a key role in the cell growth of fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis. (2017)
  • Author(s): Takahashi S, Saegusa J, Sendo S, Okano T, Akashi K, Irino Y, Morinobu A.
  • Journal Title: Arthritis Res Ther. Volume: 19 Pages: 76
  • DOI: 10.1186/s13075-017-1283-3.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 3-bromopyruvate ameliorate autoimmune arthritis by modulating Th17/Treg cell differentiation and suppressing dendritic cell activation. (2017)
  • Author(s): Okano T, Saegusa J, Nishimura K, Takahashi S, Sendo S, Ueda Y, Morinobu A.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 7 Pages: 42412
  • DOI: doi: 10.1038/srep42412
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Knockout of endothelin type B receptor signaling attenuates bleomycin-induced skin sclerosis in mice. (2016)
  • Author(s): Akashi K, Saegusa J, Sendo S, Nishimura K, Okano T, Yagi K, Yanagisawa M, Emoto N, Morinobu A.
  • Journal Title: Arthritis Res Ther. Volume: 18 Pages: 113
  • DOI: 10.1186/s13075-016-1011-4.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Expression and Functions of Immediate Early Response Gene X-1 (IEX-1) in Rheumatoid Arthritis Synovial Fibroblasts. (2016)
  • Author(s): Morinobu A, Tanaka S, Nishimura K, Takahashi S, Kageyama G, Miura Y, Kurosaka M, Saegusa J, Kumagai S.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 11 Pages: e0164350
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0164350.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] メタボロームに着目した膠原病の新規治療法および診断法の開発 (2016)
  • Author(s): 三枝淳, 蔭山豪一, 森信暁雄
  • Journal Title: アレルギーの臨床 Volume: 36 Pages: 1292-1297
• [Presentation] Glutamine metabolism plays a crucial role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. (2016)
  • Author(s): Takahashi S, Saegusa J, Naka I, Tsuda K, Okano T, Akashi K, Sendo S, Ueda Y, Onishi A, Kogata Y, Morinobu A.
  • Organizer: American College of Rheumatology 80th Annual Scientific Meeting
  • Place of Presentation: ワシントンDC、米国
  • Year and Date: 2016-11-11 – 2016-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] CD11b+Gr1dim cells, which are induced by GM-CSF produced by Th17 and group3 innate lymphoid cell, may facilitate the progression of pneumonitis in SKG mice. (2016)
  • Author(s): Sendo S, Saegusa J, Okano T, Takahashi S, Morinobu A.
  • Organizer: American College of Rheumatology 80th Annual Scientific Meeting
  • Place of Presentation: ワシントンDC、米国
  • Year and Date: 2016-11-11 – 2016-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dual effect of 3-bromopyruvate on both Th17 and Treg cell differentiation and dendritic cell activation ameliorates autoimmune arthritis in mice. (2016)
  • Author(s): Okano T, Saegusa J, Nishimura K, Ueda Y, Sendo S, Takahashi S, Akashi K, Onishi A, Morinobu A.
  • Organizer: American College of Rheumatology 80th Annual Scientific Meeting
  • Place of Presentation: ワシントンDC、米国
  • Year and Date: 2016-11-11 – 2016-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Knockout of endothelin type B receptor signaling attenuates bleomycin-induced skin sclerosis in mice. (2016)
  • Author(s): Akashi K, Saegusa J, Sendo S, Nishimura K, Tsuda K, Naka I, Okano T, Takahashi S, Nishida M, Ueda Y, Morinobu A.
  • Organizer: The 17th Annual European Congress of Rheumatology
  • Place of Presentation: ロンドン、英国
  • Year and Date: 2016-06-08 – 2016-06-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 3-bromopyruvate ameliorates autoimmune arthritis by exerting a dual effect on both Th17 and Treg cell differentiation and dendritic cell activation. (2016)
  • Author(s): Okano T, Saegusa J, Nishimura K, Takahashi S, Sendo S, Ueda Y, Onishi A, Morinobu A.
  • Organizer: The 17th Annual European Congress of Rheumatology
  • Place of Presentation: ロンドン、英国
  • Year and Date: 2016-06-08 – 2016-06-11
  • Int'l Joint Research