2016 Fiscal Year Research-status Report
自己免疫疾患の病態におけるエフェクターB細胞と制御性B細胞の役割
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15K09528
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
新納 宏昭 九州大学, 医学研究院, 教授 (20380636)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
赤司 浩一 九州大学, 医学研究院, 教授 (80380385)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 自己免疫疾患 / B細胞 / 免疫学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
（1）BeffにおけるRANKLとOPG発現：H27年度の研究からヒトswitched-memory (Sw-m) B細胞がRANKLを主に発現することが判明したが、B細胞はRANKL-RANK結合を阻害するosteoprotegerin (OPG)も発現しうる。よって、RANKL/OPG発現のバランスが破骨細胞の分化・活性化に重要といえる。抗原受容体(BCR)/CD40による共刺激下でSw-mB細胞はRANKLに加えてOPGを発現するが、IFNγが併存するとRANKL発現増加と逆にOPG発現は著明に低下し、RANKL/OPG比が上昇することで破骨細胞の分化・活性化に傾くことが判明した。一方、RANKL発現を抑制するBCR/CD40/IL-21刺激下ではOPG発現も低下するが、形質細胞分化に重要な転写因子Blimp-1発現は著明に増加することが判明した。
（2）関節リウマチ(RA)患者滑液B細胞におけるRANKL発現：RA患者滑液においては末梢血に比べてCD80+CD86+ならびにCXCR3+B細胞が多く存在し、これらの分画ではRANKL発現が高いことをフローサイトメトリーで確認した。さらに、このRANKL発現が高いサブセットはSw-mBとdouble-negative (DN)B細胞であることも判明した。
（3）Breg誘導の分子機構：非B細胞のIL-10産生に関与する種々の転写因子について、ヒトBreg誘導での関与について検討を行った。まずは、BCR/TLR9刺激によるIL-10発現とパラレルな発現パターンを示す転写因子に絞り込んだ後、これらの各転写因子についてsiRNAによるノックダウンを行うことで評価を行った。その結果、B細胞の形質細胞分化に関与するIRF-4とBlimp-1が候補として残り、この中でもBlimp-1がBreg誘導に最も関与していることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
抗体非依存性に機能しうるRANKL産生Beffの特徴ならびにRA患者滑液に存在することを証明できた。加えて、Breg誘導の分子メカニズム（転写因子）についても明らかにできた。以上より、本研究の達成度としてはおおむね順調に進展しているといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
RANKL産生Beffの破骨細胞の分化・活性化への効果やRAにおけるBreg機能の質的変化についても研究計画を進める。
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[Journal Article] Safety, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Epratuzumab in Japanese Patients with Moderate-to-Severe Systemic Lupus Erythematosus: Results from a Phase 1/2 Randomized Study.2016
Author(s)
Tsuru T, Tanaka Y, Kishimoto M, Saito K, Yoshizawa S, Takasaki Y, Miyamura T, Niiro H, Morimoto S, Yamamoto J, Lledo-Garcia R, Shao J, Tatematsu S, Togo O, Koike T
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Journal Title
Mod Rheumatol.
Volume: 26
Pages: 87-93
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Generation mechanism of RANKL+ effector memory B cells: its relevance to the pathogenesis of rheumatoid arthritis.2016
Author(s)
Ota Y, Niiro H, Ota S-I, Ueki N, Tsuzuki H, Nakayama T, Mishima K, Higashioka K, Jabbarzadeh-Tabrizi S, Mitoma H, Akahoshi M, Arinobu Y, Kukita A, Yamada H, Tsukamoto H, Akashi K
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Journal Title
Arthritis Res Ther.
Volume: 18
Pages: 67
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Functional and quantitative changes of CCR6+ type 3 innate lymphoid cells in murine collagen-induced arthritis.2016
Author(s)
Ayako Takaki, Yojiro Arinobu, Kensuke Irino, Hirofumi Tsuzuki, Yuri Ota, Daisuke Oryoji, Masahiro Ayano, Yashutaka Kimoto, Hiroki Mitoma, Mitsuteru Akahoshi, Hiroaki Niiro, Hiroshi Tsukamoto, Takahiko Horiuchi, and Koichi Akashi.
Organizer
2016 ACR/ARHP annual meeting
Place of Presentation
Washington, DC
Year and Date
2016-11-11 – 2016-11-16
Int'l Joint Research
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