MRIで関節リウマチの軟骨傷害を評価し軟骨再生医療につなげる基盤研究

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K09530
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 玉井 慎美 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (60380862)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上谷 雅孝 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (40176582) ; 青柳 潔 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (80295071) ; 岩本 直樹 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (80437897) ; 川上 純 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (90325639) ; 古賀 智裕 長崎大学, 病院(医学系), 助教 (90537284)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 関節リウマチ / MRI / 関節軟骨 / 関節裂隙狭小化

Outline of Annual Research Achievements

関節リウマチ（RA）の骨破壊の進行抑制は治療の進歩により可能となったが、関節裂隙狭小化（=関節軟骨傷害）の抑制は今後の重要な課題である。本研究は、MRIでRA軟骨傷害を評価し軟骨再生医療につなげようとするものである。
平成27年度は2010年RA分類基準を満たす罹病期間1年以内のRAを対象に、手指関節X線と症状が強い片手の造影MRIを用いて関節軟骨の評価を行った。症例は12名、女性91.7％、年齢59歳、罹病期間は5ヶ月であった。CRP0.1mg/dL、赤沈22mm/時、MMP-3 36.7ng/mL、圧痛関節数（28関節）3.5個、腫脹関節数（28関節）3個、DAS28CRP 3.38、SDAI 15.4、HAQ 2点（いずれも中央値）で、抗CCP抗体陽性91.7%、RF陽性91.7％であった。また、Genant-modified Sharp score 0（関節裂隙狭小化スコア0、骨びらんスコア0）、RAMRIS滑膜炎スコア5、骨髄浮腫スコア3.5、骨びらんスコア3.5、関節裂隙狭小化スコア13.5であった（いずれも中央値）。
観察期間は3例のみ1年終了し、10例が6ヶ月までフォローできた。T2Tに則り治療を行い、MTX全例、生物学的製剤導入5名（内訳はTNF阻害剤3例、トシリズマブ2例、アバタセプト2例）であった。X線進行は1名（関節裂隙狭小スコアが6ヶ月で2.4増加）であった。該当症例は、罹病期間5ヶ月、初診時GmSS3でびらん、MRI骨髄浮腫が存在していた以外はリスクファクターを認めなかった（自己抗体陰性、炎症反応ごく軽度、MMP-3正常、圧痛関節数1、腫脹関節数4。なお、骨髄浮腫は治療により著明に改善）。
RAMRIS関節裂隙狭小化スコアはMRI滑膜炎スコアとのみ相関を認め（Spearmann相関係数0.65, p値0.021）、X線スコアとは相関を認めなかった。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

症例登録数が当初の予測よりも少なかった。また、ELISAやアレイによる軟骨代謝に関連する分子、骨代謝マーカー（特に骨吸収マーカー）の測定は、検体数がある程度蓄積されてのちに行うため評価できなかった。

Strategy for Future Research Activity

現在、症例登録数は増加しており、今年度は順調に臨床データの収集は速やかである。また、症例が蓄積されつつあるため、軟骨代謝マーカー、骨代謝マーカーなどの測定が可能となる。

Causes of Carryover

症例登録数が当初の予測よりも少なかった。また、ELISAやアレイによる軟骨代謝マーカー、骨代謝マーカー（特に骨吸収マーカー）の測定は、検体数がある程度蓄積されてのちに行うため評価できなかった。

Expenditure Plan for Carryover Budget

症例の登録を推進する。検体数が蓄積された時点で軟骨代謝マーカー、骨吸収マーカー、炎症性サイトカインなどのELISAやアレイのキットを購入し測定を行う。また、測定結果の解析後、平成28年度は軟骨細胞を用いた解析（軟骨傷害の評価、滑膜線維が細胞からの軟骨細胞への分化、軟骨リペア）を予定している。

Research Products

• [Journal Article] MRI bone oedema at enrollment predicts rapid radiographic progression over 1 year in early rheumatoid arthritis patients: results from the Nagasaki University Early Arthritis Cohort (2016)
  • Author(s): Nakashima Y, Tamai M, Kita J, Michitsuji T, Shimizu T, Fukui S, Umeda M, Nishino A, Suzuki S, Yoshiro Horai, Akitomo Okada, Takayuki Nishimura, Tomohiro Koga, Shin-ya Kawashiri, Naoki Iwamoto, Kunihiro Ichinose, Yasuko Hirai, Arima K, Yamasaki S, Nakamura H, Origuchi T, Takao S, Uetani M, Aoyagi K, Eguchi K, Kawakami A
  • Journal Title: Journal of Rheumatology Volume: 43 Pages: 7-13
  • DOI: 10.3899/jrheum.150988
  • Peer Reviewed
• [Presentation] MRI bone erosion at baseline predicts the subsequent radiographic progression in early-stage RA patients who achieved in sustained clinical good response: Sub-analysis from Nagasaki University Early Arthritis Cohort. (2015)
  • Author(s): Tamai M, Nakashima Y, Arima K, Kita J, Umeda M, Fukui S, Nishino A, Suzuki T, Horai Y, Okada A, Koga T, Kawashiri S-Y, Iwamoto N, Ichinose K, Yamasaki S, Nakamura H, Origuchi T, Aoyagi K, Uetani M, Eguchi K, Kawakami A
  • Organizer: American College of Rheumatology 2015
  • Place of Presentation: San Francisco, USA
  • Year and Date: 2015-11-07 – 2015-11-10
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] MRI bone oedma at enrollment predicts the development of rapid radiographic progression at 1 year toward patients with early-stage rheumatoid arthritis: Results from Nagasaki University Early Arthritis Cohort (2015)
  • Author(s): Nakashima Y, Tamai M, Kita J, Fukui S, Umeda M, Nishino A, Suzuki T, Horai Y, Okada A, Koga T, Kawashiri S-Y, Iwamoto N, Ichinose K, Hirai Y, Arima K, Nakamura H, Origuchi T, Uetani M, Aoyagi K, Eguchi K, Kawakami A
  • Organizer: European League Against Rheumatism 2015
  • Place of Presentation: Rome, Italy
  • Year and Date: 2015-06-11 – 2015-06-13
  • Int'l Joint Research