2017 Fiscal Year Annual Research Report
The function of an adaptor protein SH3BP2 in inflammatory bone destruction and autoimmune diseases
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15K09540
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
向井 知之 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (00454421)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
守田 吉孝 川崎医科大学, 医学部, 教授 (50346441)
佐藤 稔 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (70449891)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | SH3BP2 / Tankyrase / 骨代謝 / 全身性エリテマトーデス / 破骨細胞 / 骨芽細胞 / マクロファージ / 骨粗鬆症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、Poly(ADP-ribose)polymeraseであるTankyrase、およびTankyraseにより発現が調節されるアダプター蛋白SH3BP2に着目し、それら蛋白の骨代謝・自己免疫性疾患における役割を検討した。。
まず、骨代謝におけるTankyraseの役割を検討した。マウス骨髄由来マクロファージ培養での検討で、Tankyrase阻害剤が細胞内のSH3BP2の蓄積を誘導し、NFATc1の活性化を介して、破骨細胞分化を著明に誘導することが分かった。また、骨芽細胞での検討では、Tankyrase阻害剤はWnt阻害作用を有するにもかかわらず、骨芽細胞分化抑制作用は無く、SH3BP2蓄積、また他のTankyrase基質の増加を介してWnt阻害作用に拮抗していることが示唆された。マウス個体へのTankyrase阻害剤の投与では、破骨細胞増加を伴い骨量減少が誘導された。上記の如く、Tankyraseは骨代謝において多面的に作用しており、新規骨代謝調節因子として、骨粗鬆症などの骨量減少疾患の治療ターゲットになり得ると考える。研究成果は雑誌Boneに掲載された。
自己免疫疾患におけるSH3BP2の役割を解明するため、SH3BP2機能獲得変異マウスと全身性エリテマトーデスモデルマウス(Fas-lprマウス)を交配し、二重変異マウスを作成した。結果、SH3BP2機能獲得変異Fas-lprマウスでは、SH3BP2野生型Fas-lprマウスと比較して、蛋白尿が減少し腎硬化所見も軽快、血中抗dsDNA抗体価・自己反応性T細胞数の低下が見られた。SLE様病態が改善した機序として、SH3BP2蛋白過剰によるマクロファージ活性化にともなうApoptosisおよびPhagocytosis亢進が関与していることが想定された。この詳細機序については今後検討していく予定である。
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[Presentation] SH3BP2 Gain-of-Function Mutation Ameliorates Lupus in B6.MRL-Faslpr Mice2017
Author(s)
Akiko Nagasu, Tomoyuki Mukai, Masanori Iseki, Hajime Nagasu, Shunichi Fujita, Takafumi Mito, Shoko Kodama, Yumi Sasae, Naoki Kashihara, Katsuhiko Ishihara, Yasuyoshi Ueki and Yoshitaka Morita
Organizer
The 2017 ACR/ARHP Annual Meeting
Int'l Joint Research
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