重症感染症の新たな治療戦略確立に向けたエピジェネティック制御機構の解明

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K09580
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 石井 誠 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30317333)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: インフルエンザ / エピジェネティクス / HDAC阻害薬 / 肺炎球菌感染

Outline of Annual Research Achievements

エピジェネティクスとは、DNAの塩基配列の変化を伴わずに遺伝子発現・情報を調節する機構であり、これまでエピジェネティクスによる遺伝子制御機構は、発生学や腫瘍学などの分野での重要性は確立されているが 、近年では免疫学や感染症学の分野でもエピジェネティクスの重要性が報告されてきている。本研究では、インフルエンザ・肺炎球菌感染重複感染における、エピジェネティクス（ヒストンアセチル化やヒストンH3K27メチル化）の重要性を明らかにすることを目的として計画を立てた。H27年度はHDAC阻害薬のTSAを用いた検討を開始し、本年度(H28年度)も引き続き検討を行った。具体的には、インフルエンザウイルス50 pfuを点鼻感染後、７日目に肺炎球菌（血清型3）1x104　cfuを点鼻投与することで、インフルエンザ感染後2次性肺炎球菌感染を惹起した。このモデルにTSAを連日投与を行うと、生存率は有意に改善し、体重減少も抑制傾向であり、菌量も有意差はないが抑制傾向であった。また血清中IL-1bはTSA投与により有意に減少した。そして肺炎球菌感染48時間後の肺病理所見はTSA投与によっても明らかな改善は認めなかった。また肺胞洗浄液中の総タンパク量は変化を認めなかった。一方、肺炎球菌感染48時間後の肺内Natural killer(NK)細胞の比率が減少しており、TSAによる保護的効果に寄与している可能性が示唆された。以上、インフルエンザ・肺炎球菌感染重複感染モデルにおいて、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬であるTSAは保護的役割を有する事を示した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成28年度は、インフルエンザ感染誤肺炎球菌性肺炎マウスモデルを用いて、HDAC阻害薬であるTrichostatin A (TSA)の投与効果の検討を継続して、論文発表を行った。

Strategy for Future Research Activity

H29年後は、インフルエンザ感染誤肺炎球菌性肺炎マウスモデルを引き続き用いて、ヒストンアセチル化の役割に加え、ヒストンメチル化の役割を検討すべく、特にヒストンH3K27メチル基転位酵素Ezh2に着目して検討を加える予定である。

Causes of Carryover

購入予定であったELISAキットを次年度に購入予定としたため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

H29年度にELISAキットは購入予定である。

Research Products

• [Journal Article] Histone Deacetylase Inhibition Protects Mice against Lethal Post-Influenza Pneumococcal Infection. (2016)
  • Author(s): Yagi K, Ishii M, Namkoong H, Fujii H, Asami T, Suzuki S, Asakura T, Mizoguchi K, Kamo T, Tasaka S, Iwata S, Kunkel SL, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • Journal Title: Crit Care Med. Volume: 44(10) Pages: e980-987
  • DOI: 10.1097/CCM.0000000000001821
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Clinical characteristics of pulmonary Mycobacterium scrofulaceum disease in 2001-2011: a case series and literature review. (2016)
  • Author(s): Suzuki S, Morino E, Ishii M, Namkoong H, Yagi K, Asakura T, Asami T, Fujiwara H, Uwamino Y, Nishimura T, Tasaka S, Betsuyaku T, Takasaki J, Iwata S, Hasegawa N.
  • Journal Title: J Infect Chemother. Volume: 22(9) Pages: :611-616
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2016.06.006.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pneumothorax Associated with Nontuberculous Mycobacteria: A Retrospective Study of 69 Patients. (2016)
  • Author(s): Ueyama M, Asakura T, Morimoto K, Namkoong H, Matsuda S, Osawa T, Ishii M, Hasegawa N, Kurashima K, Goto H.
  • Journal Title: Medicine (Baltimore). Volume: 95(29) Pages: e4246.
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000004246.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Macrolide-resistant Mycobacterium avium complex –An analysis of 102 consecutive cases. (2016)
  • Author(s): Morimoto K, Namkoong H, Hasegawa N, Nakagawa T, Morino E, Shiraishi Y, Ogawa K, Izumi K, Takasaki J, Yoshiyama T, Hoshino Y, Matsuda S, Hayashi Y, Sasaki Y, Ishii M, Kurashima A, Nishimura T, Betsuyaku T, Goto H; Nontuberculous Mycobacteriosis Japan Research Consortium (NTM-JRC)
  • Journal Title: Ann Am Thorac Soc. Volume: 13(11): Pages: 1904-1911
  • DOI: 10.1513/AnnalsATS.201604-246OC
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] . Pneumococcal Infection Aggravates Elastase-Induced Emphysema via MMP-12 Overexpression. (2016)
  • Author(s): 25.Takahashi S, Ishii M #, Namkoong H, Hegab AE, Asami T, Yagi K, Sasaki M, Haraguchi M, Sato M, Kameyama N, Asakura T, Suzuki S, Tasaka S, Iwata S, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • Journal Title: J Infect Dis. Volume: 213(6): Pages: 1018-30
  • DOI: 10.1093/infdis/jiv527
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The Histone Deacetylase Inhibitor Trichostatin A Protects Mice Against Lethal Post-Influenza Pneumococcal Infection. (2016)
  • Author(s): Yagi K, Ishii M, Namkoong H, Asami T, Asakura T, Suzuki S, Fujiwara H, Nishimura T, Kamo T, Tasaka S, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • Organizer: The 112th annual International Conference of American thoracic society. .
  • Place of Presentation: San Francisco, CA, U.S.A
  • Year and Date: 2016-05-13 – 2016-05-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 3-Deazaneplanocin A-an Inhibitor of Histone Methyltransferase Ezh2-Exacerbates Elastase-Induced Emphysema in Mice. (2016)
  • Author(s): Asakura T, Ishii M, Namkoong H, Yagi K, Suzuki S, Tanosaki T, Kagawa S, Kamo T, Tasaka S, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • Organizer: The 112th annual International Conference of American thoracic society.
  • Place of Presentation: San Francisco, CA, U.S.A
  • Year and Date: 2016-05-13 – 2016-05-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Obesity Worsens the Outcome of Influenza Virus Infection Via Impaired IFN -Beta Induction and Reduced Expressions of Antimicrobial Peptides in Mice. (2016)
  • Author(s): Namkoong H, Ishii M, Fujii H, Yagi K, Asakura T, Suzuki S, Kamata H, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • Organizer: The 112th annual International Conference of American thoracic society.
  • Place of Presentation: San Francisco, CA, U.S.A
  • Year and Date: 2016-05-13 – 2016-05-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Critical Role of the Prostaglandin D2 Receptor CRTH2 in Acute Lung Injury Caused by Lipopolysaccharide (LPS)-Induced Shock in Mice. (2016)
  • Author(s): Suzuki S, Ishii M, Asami T, Namkoong H, Yagi K, Asakura T, Kamata H, Tasaka S, Kagawa S, Kamo T, Asano K, Nakamura M, Hirai H, Nagata K, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • Organizer: The 112th annual International Conference of American thoracic society
  • Place of Presentation: San Francisco, CA, U.S.A
  • Year and Date: 2016-05-13 – 2016-05-18
  • Int'l Joint Research