2016 Fiscal Year Research-status Report
患者iPS細胞のエピゲノムタンパク質異常を改善させる発達障害疾患治療薬の開発
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15K09592
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| Research Institution | University of Yamanashi |
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Principal Investigator |
三宅 邦夫 山梨大学, 総合研究部, 講師 (60550712)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | エピジェネティクス / ヒストン修飾 / 抗精神病薬 / 発達障害 / 精神疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
エピジェネティックな発現調節機構の厳密な制御は脳の発達・成熟過程において必須である。遺伝的・環境的要因によるこの調節機構の破綻が精神・発達障害の発症や病態に関与していることが知られている。一方でエピジェネティクスは可逆的な機構であることから、がん、糖尿病、神経変性疾患の分野ではエピゲノムタンパク質を標的とした治療薬の開発が進んでいるが、精神・発達障害に対する治療薬開発はほとんど進んでいない。
本研究ではエピジェネティクス関連分子を標的とした神経発達障害の分子メカニズムを明らかにし、効果的な発達障害治療薬開発のための基盤となる知見を獲得することを目的とする。
本研究の結果、平成27年度にコンピューターシュミレーションにより設計・合成し、in vitroでヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害を同定した新規HDAC1阻害化合物について、細胞内における活性を測定したところ、既存の化合物であるSAHAやVPAと比較して阻害活性が低かった。したがってHDAC阻害化合物の候補を再度検証する必要がある。一方で既存の抗精神病薬であるアミトリプチリンにエピジェネティクスを介した遺伝子発現変化することを見出した。初代培養神経細胞にアミトリプチリンを投与すると酸化ストレスに関する遺伝子などでヒストンアセチル化やメチル化が亢進することを見出した。さらにアミトリプチリン前投与によりアミロイドベータによる神経細胞死を抑制することを見出した。これらの結果から、抗精神病薬によるエピジェネティクス変化を介した神経細胞保護効果の可能性が示唆された。
今後はさらなる分子メカニズムの解明をし、疾患iPS細胞を用いた検証を行う予定である。また他の抗精神病薬によるエピジェネティクス効果並びに副作用の少なく、効果的な新規治療薬の開発を目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
平成27年度に設計したHDAC1阻害剤が、細胞内での活性が既存の化合物よりも低かったことから、平成28年度に再検証が必要になった。HDAC1は構造的に特異的な阻害剤を設計するのが難しいことから時間を要している。またiPS細胞を用いた薬剤処理による神経分化への影響を評価する系の条件検討に時間を要している。
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| Strategy for Future Research Activity |
HDAC1阻害剤の設計がうまく進まないことも考えられることから、他のエピジェネティクス関連分子にも範囲を広げること、既存の抗精神病薬のエピジェネティクス効果も評価することで新規エピジェネティクス薬開発の基礎的な知見を獲得する。iPS細胞を用いた薬剤処理による神経分化への影響を評価系は培地や培養器具の変更を含め最適なアッセイ系の構築を進める。
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| Causes of Carryover |
当初計画していた学会発表に参加することができなかったこととiPS細胞の分化誘導法がうまく進まなかったためである。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
平成29年度の計画はiPS細胞の培地や培養法を変更し、神経分化誘導法を確立、薬剤のエピジェネティクス効果を見出すことを目標にし、研究成果を学会で発表する計画である。繰越金額は平成29年度研究費と併せて、消耗品や学会発表旅費に使用する予定である。
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] Protein-restricted diet during pregnancy after insemination alters behavioral phenotypes of the progeny.2017
Author(s)
Furuse T, Miyake K, Kohda T, Kaneda H, Hirasawa T, Yamada I, Kushida T, Kashimura M, Kobayashi K, Ishino F, Kubota T, Wakana S.
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Journal Title
Genes Nutr
Volume: 12
Pages: 1
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Involvement of Allele-Specific Methylation of Asparagine Synthetase Gene is in Asparaginase Sensitivity of BCP-ALL2016
Author(s)
Atsushi Watanabe, Takeshi Inukai, Minori Tamai, Tamao Shinohara, Shinpei Somazu, Hiroko Oshiro, Koushi Akahane, Kumiko Goi, Kunio Miyake, Kevin Y Urayama, Kanji Sugita.
Organizer
58th American Society of Hematology Annual meating
Place of Presentation
San Diego(USA)
Year and Date
2016-12-03 – 2016-12-06
Int'l Joint Research
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[Presentation] Association of BIM gene silencing by hypermethylation with chemoresistance in BCP-ALL.2016
Author(s)
Meixian Huang, Takeshi Inukai, Kunio Miyake, Keiko Kagami, Masako Abe, Tamao Shinohara, Atsushi Watanabe, Shinpei Somazu, Hiroko Oshiro, Kumiko Goi, Kanji Sugita.
Organizer
第78回日本血液学会
Place of Presentation
パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市）
Year and Date
2016-10-13 – 2016-10-15
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