2015 Fiscal Year Research-status Report
脂肪酸β酸化障害に基づく小児急性脳症の発症機序解明と治療法の開発
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15K09593
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| Research Institution | Shimane University |
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Principal Investigator |
山口 清次 島根大学, 医学部, 教授 (60144044)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | β酸化異常症 / 急性脳症 / VLCAD欠損症 / グルタル酸血症Ⅱ型 / ベザフィブラート / タンデムマス・スクリーニング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ミトコンドリア脂肪酸β酸化異常症はエネルギー産生不全におちいりやすく、急性脳症や乳幼児突然死さえ起こる。臨床病型は、①重症型、②中間型、③骨格筋型に分けられる。治療法向上を目的として、先天的β酸化異常症である極長鎖アシル-CoA脱水素酵素（VLCAD）欠損症とグルタル酸血症2型（GA2）の臨床病型と遺伝子型を調査した。今年度以下の成果が得られた。
１）VLCAD欠損症：これまで我々が診断に関わってきた日本人症例50例の臨床病型と遺伝子型を検討したところ、重症型5例、中間型4例、骨格筋型30例があり、さらに新生児スクリーニングで発見され無症状で経過している④無症候型が10例あった。すなわち臨床的に軽症の骨格筋型と無症候型が41例（82%）を占めた。これに対し欧米人患者54例の報告では軽症型は54例中8例（15%）にすぎず、日本人患者は白人患者に比べて軽症型が多いという特徴があった。遺伝子型は共通の変異はほとんどなく日本人と白人では遺伝背景の異なることが明らかになった。
２）GA2：欠損タンパクとしてETFA、ETFB、およびETF脱水素酵素（ETFDH）の3種類が知られている。日本人症例32例の欠損タンパクごとの死亡数は、ETFA欠損4例3例、ETFB欠損5例全例、およびETFDH欠損23例中10例であった。ETFDH欠損以外の症例の生命予後は極めてよくないことが明らかになった。ETFDHの1519T>G変異が22％にみられたがそれ以外にコモン変異は見られなかった。ETFDH欠損例でベザフィブラートの著効例があった。薬理作用についてさらに検討する価値がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
以前β酸化異常症の新規治療法として、高脂血症薬であるベザフィブラート（BEZ）の著効例を経験した。培養細胞とタンデムマス法を応用したin vitro probe (IVP) assayによってβ酸化異常症の代謝改善に効果のあることを示したが、臨床的な観察と必ずしも一致しなかった。この所見を解析するために、BEZ添加前後の定量的PCRと次世代シーケンサによるRNA-seqによってβ酸化酵素のRNA量の変化を調べたが、この方法によってBEZの効果を証明できるに至っていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
１）日本人β酸化異常症の臨床型/遺伝子型の調査：昨年度２つの疾患に絞って臨床型と遺伝子型を調査した。他の異常症についてさらに研究を拡大したい。
２）新規治療薬BEZの薬理作用：BEZ添加前後のβ酸化酵素のmRNA量の変化について動物由来の細胞でも評価したい。BEZの添加量によるβ酸化能の変化についても明らかにする。
３）β酸化異常症の管理法の研究：β酸化異常症は、高熱時に悪化することが多い。低温下でのβ酸化能の変化を明らかにする。高熱時に増加するサイトカインのβ酸化に及ぼす影響を調べる。
４）種々の薬剤のβ酸化への影響：疫学的にアスピリンによる小児のライ症候群発症リスクが報告されたことがある。解熱剤であるアスピリン（サリチル酸）、ジクロフェナク、メフェナム酸、およびアセトアミノフェンを正常細胞に添加して、IVP assayによってβ酸化能への影響を評価する。
５）２年前に発見された新しいβ酸化異常症ECHS1欠損症の病態研究：β酸化異常症では急性脳症、骨格筋障害などを主徴とするが、ECHS1欠損症では、変性疾患のような臨床像を呈する。そこでこの疾患と他のβ酸化異常症の病態について、IVP assay、有機酸分析によって比較検討する。
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| Causes of Carryover |
当該年度で使用する消耗品等はほぼそろっていた。残金では購入できない金額のものを次年度で購入するため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
細胞培養用試薬
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[Journal Article] Clinical, biochemical and molecular investigation of adult-onset glutaric acidemia type II: Characteristics in comparison with pediatric cases2016
Author(s)
3) Yamada K, Kobayashi H, Bo R, Takahashi T, Purevsuren J, Hasegawa Y, Taketani T, Fukuda S, Ohkubo T, Yokota T, Watanabe M, Tsunemi T, Mizusawa H, Takuma H, Shioya A, Ishii A, Tamaoka A, Shigematsu Y, Sugie H, Yamaguchi S
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Journal Title
Brain & Development
Volume: 38
Pages: 293-301
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Clinical, biochemical and metabolic characterisation of a mild form of human short-chain enoyl-CoA hydratase deficiency: significance of increased N-acetyl-S-(2-carboxypropyl)cysteine excretion2015
Author(s)
Yamada K, Aiba K, Kitaura Y, Kondo Y, Nomura N, Nakamura Y, Fukushi D, Murayama K, Shimomura Y, Pitt J, Yamaguchi S, Yokochi K, Wakamatsu N
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Journal Title
Journal of Medical Genetics
Volume: 52
Pages: 691-698
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] VLCAD 欠損症合併妊娠の母児例2015
Author(s)
山田健治, 坊 亮輔, 小林弘典, 長谷川有紀, 河上早苗, 渡邊あさみ, 松原圭一, 山口清次
Organizer
第57回日本先天代謝異常学会
Place of Presentation
大阪国際会議場、大阪
Year and Date
2015-11-12 – 2015-11-14
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[Presentation] Leigh disease and the valine pathway2015
Author(s)
Pitt JJ, Peters H, Ferdinandusse S, Ruiter J, Wanders RJA, Yaplito-Lee J, Kok F, Boy R, Korman SH, Fitzsimons PE, Crushell E, Hughes J, Yamaguchi S, Goto Y, Wakamatsu N, Yokochi K, Yamada K, Chen BC, Ngu LH
Organizer
Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism Annual Symposium 2015
Place of Presentation
Lyon Convention Center, Lyon, France
Year and Date
2015-09-01 – 2015-09-04
Int'l Joint Research
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[Presentation] Two patients with atypical form and one with infantile form of HSD10 disease were identified in Japan2015
Author(s)
Fukao T, Sasai H, Aoyama Y, Akiba K, Goto M, Hasegawa Y, Kobayashi M, Ida H, Akagawa S, Hasegawa Y, Yamaguchi S, Shigematsu Y
Organizer
Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism Annual Symposium 2015
Place of Presentation
Lyon Convention Center, Lyon, France
Year and Date
2015-09-01 – 2015-09-04
Int'l Joint Research
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[Presentation] Mitochondrial trifunctional protein deficiency in human cultured fibroblasts: effects of bezafibrate2015
Author(s)
Djouadi F, Habarou F, Le Bachelier C, Ferdinandusse S, Schlemmer D, Benoist JF, Boutron A, Andresen BS, Visser G, De Lonlay P, Olpin S, Fukao T, Yamaguchi S, Strauss AW, Wanders RJA, Bastin J
Organizer
Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism Annual Symposium 2015
Place of Presentation
Lyon Convention Center, Lyon, France
Year and Date
2015-09-01 – 2015-09-04
Int'l Joint Research
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