Study of pathophysiology of acute encephalopathy in childhood due to fatty acid oxidation disturbance and development of new treatments

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K09593
• Research Institution: Shimane University
• Principal Investigator: 山口 清次 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 特任教授 (60144044)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: β酸化異常 / 急性脳症 / タンデムマス / 温度環境 / 解熱剤 / サイトカイン / in vitro probe assay

Outline of Annual Research Achievements

代謝障害に基づく小児の急性脳症は、先天性酵素障害のみならず後天的な因子によるβ酸化の抑制が原因となる可能性があり。そこでいくつかの因子とβ酸化機能への変化を調べ、以下のような結果を得た。
①環境温度のβ酸化機能への影響をより増強してみるために先天性β酸化異常症の細胞を用いて実験を行った。細胞倍音環境温度を37℃、41℃（高温）、および33℃（低温）で実験した。37℃の環境会に比べて、異常代謝産物が増加すれば増悪、低下すれば改善とみなすこととした。VLCAD欠損症、CPT2欠損症、TFP欠損症、グルタル酸血症Ⅱ型（GA2）の細胞で検討したところ、異常代謝産物のパターンから、高温環境は長鎖型酵素の抑制することが観察された。一方、低温下では、いずれの疾患でも、異常代謝産物は減少し、代謝障害の緩和されることを示唆した。
②もう一つの代謝指標としてアセチルカルニチンの産生を観察したところ、結果として、VLCAD欠損症とGA2では、アセチルカルニチンの増加傾向を示した。これは代謝を改善した可能性を示す。
③薬剤の影響を検討した。解熱剤による小児の急性脳症が一部で知られているので、アスピリン、ジクロフェナク、アセトアミノフェンのβ酸化への影響をみた。β酸化を抑制する作用はアスピリン（サリチル酸）はが最も強く、次いでジクロフェナクで、アセトアミノフェンはβ酸化機能への影響はみられなかった。アセトアミノフェンが小児の解熱剤として安全であるという臨床的観察と一致した。
④4種類のサイトカインを用いて、β酸化への影響をみた。IL1とTNFαなみとIL1はβ酸化機能を抑制する傾向があり、INFγとIL6はβ酸化機能に影響はみられなかった。サイトカインストームの疑われているインフルエンザ脳症の病態に、特定のサイトカインがかかわっている可能性があることを示す。

Research Products

• [Journal Article] Open-label clinical trial of bezafibrate treatment in patients with fatty acid oxidation disorders in Japan (2018)
  • Author(s): Yamada K, Shiraishi H, 1, Oki E, Ishige M, Fukao T, Hamada Y, Sakai N, Ochi F, Watanabe A, Kawakami S, Kuzume K, Watanabe K, Sameshima K, Nakamagoe K, Tamaoka A, Asahina N, Yokoshiki S, Miyakoshi T, Ono K, Oba K, Isoe T, Hayashi H, Yamaguchi S, Sato N
  • Journal Title: Mol Genet Met Rep Volume: 15 Pages: 55-63
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2018.02.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Two siblings with very long-chain acyl-CoA dehydrogenase (VLCAD) deficiency suffered from rhabdomyolysis after L-carnitine supplementation (2018)
  • Author(s): Watanabe K, Yamada K, Sameshima K, Yamaguchi S
  • Journal Title: Mol Genet Met Rep Volume: 15 Pages: 121-123
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2018.03.007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Diversity in the incidence and spectrum of organic acidemias, fatty acid oxidation disorders, and amino acid disorders in Asian countries: selective screening vs. expanded newborn screening (2018)
  • Author(s): Shibata N, Hasegawa Y, Yamada K, Kobayashi H, Purevsuren J, Yang YL, Dung VC, Khanh NN, Verma IC, Bijarnia-Mahay S, Lee DH, Niu DM, Hoffmann GF, Shigematsu Y, Fukao T, Fukuda S, Taketani T, Yamaguchi S
  • Journal Title: Mol Genet Met Rep Volume: 16 Pages: 5-10
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2018.05.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] タンデムマス・スクリーニングの成果と今後のあり方 (2018)
  • Author(s): 山口清次
  • Organizer: 第121回日本小児科学会
  • Invited
• [Presentation] Country-specific metabolic diseases detectable by mass spectrometry in Asian countries: symptomatic screening for organic acidemias, fatty acid oxidation defects as well as amino acidemias (2018)
  • Author(s): Yamaguchi S, Shibata N, Hasegawa Y, Yamada K, Kobayashi H, Purevsuren J, Yangu Y, Dung VC, Verma IC, Shigematsu Y, Fukao T, Taketani T
  • Organizer: 5th Asian Congress of Inherited Metaboic Diseases
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effects and Problems of Expanded Newborn Screening in Japan: (2018)
  • Author(s): Seiji Yamaguchi
  • Organizer: 15th Asia-Pacific COンgれssおfPediatrics
  • Int'l Joint Research