脳神経病変を標的とした成体リソゾーム病の新規遺伝子治療法の開発

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K09604
• Research Institution: Nippon Medical School
• Principal Investigator: 三宅 紀子 日本医科大学, 医学部, テクニカルスタッフ (00421206)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三宅 弘一 日本医科大学, 医学部, 准教授 (90267211)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: リソゾーム病 / アデノ随伴ウイルスベクター / 異染性白質ジストロフィー / 血液脳関門

Outline of Annual Research Achievements

リソゾーム酵素欠損症では、一般的に酵素補充療法の有効性が期待できるが神経変性を伴う疾患に対しては血液脳関門（BBB）の存在が大きな障害となり、有効な治療戦略が立てられていない。本研究では脳全体の広範な神経変性を伴う、異染性白質ジストロフィー（MLD）モデルとして、脳神経組織に対する長期の酵素補充療法が出来る革新的な治療法を検討している。本年度はBBBを通過可能な、self-complementary AAV (scAAV) ベクターによりMLD欠損酵素であるASAを発現させ、MLDのモデルマウスに投与を行い治療効果の検討を行った。scAAVベクター投与したモデルマウスでは脳内にADAの発現が認められ、行動実験においても改善を認めている。今後、長期にわたり経過観察を行い、行動の改善、安全性の検討を行っていく。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

MLDモ出るマウスにASA発現self-complementary AAVベクターの投与を行い、脳内にADAの発現が認められ、行動実験においても改善を認めている。

Strategy for Future Research Activity

今後、長期にわたり経過観察を行い、行動の改善、安全性の検討を行っていく。

Causes of Carryover

見積もりよりも安く物品購入が可能であった。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度のMLDモデルマウスの解析費用として使用予定。

Research Products

• [Journal Article] Improved Intravitreal AAV-Mediated Inner Retinal Gene Transduction after Surgical Internal Limiting Membrane Peeling in Cynomolgus Monkeys (2017)
  • Author(s): Takahashi K, Igarashi T, Miyake K, Kobayashi M, Yaguchi C, Iijima O, Yamazaki Y, Katakai Y, Miyake N, Kameya S, Shimada T, Takahashi H, Okada T.
  • Journal Title: Mol Ther. Volume: 25 Pages: 296-302
  • DOI: 10.1016/j.ymthe.2016.10.008.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tyrosine triple mutated AAV2-BDNF gene therapy in a rat model of transient IOP elevation (2016)
  • Author(s): Igarashi T, Miyake K, Kobayashi M, Kameya S, Fujimoto C, Nakamoto K, Takahashi H, Igarashi T, Miyake N, Iijima O, Hirai Y, Shimada T, Okada T, Takahashi H.
  • Journal Title: Mol Vis. Volume: 16 Pages: 816-826
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ssAAV vectors are able to pass through the BBB as same as dsAAV (2016)
  • Author(s): Noriko Miyake, Koichi Miyake, Motoko Yamamoto, Takashi Shimada, Takashi Okada
  • Organizer: The 22th Annual Meeting of Japan Society of Gene Therapy
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-07-28 – 2016-07-30
• [Presentation] Successful treatment of neonatal metachromatic leukodystrophy model mice by low dose of self-complementary AAV type 9 vector expressing ASA (2016)
  • Author(s): Miyake N, Miyake K, Yamamoto M, Shimada T, Okada T
  • Organizer: 19th Annual Meeting of the American Society of Gene & Cell Therapy
  • Place of Presentation: Washington DC)
  • Year and Date: 2016-05-04 – 2016-05-07
  • Int'l Joint Research