2016 Fiscal Year Research-status Report
メビウス症候群の病因解明と病態解明のための基盤整備
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15K09607
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| Research Institution | Kawasaki University of Medical Welfare |
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Principal Investigator |
升野 光雄 川崎医療福祉大学, 医療福祉学部, 教授 (00389024)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
黒澤 健司 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), 臨床研究所, 部門長 (20277031)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | メビウス症候群 / ゲノム解析 / 病因 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１．メビウス症候群不全型の中枢神経画像を含めた臨床像の確立
メビウス症候群は先天性・非進行性顔面神経麻痺および先天性・非進行性外転神経麻痺（片側性も含む）を特徴とし，他の脳神経麻痺を伴うこともある。メビウス症候群不全型 （incomplete form）とは外転神経麻痺を伴わない以外，メビウス症候群と類似の所見を示す症候群と定義し，両側顔面神経麻痺を呈する4例の臨床像，中枢画像所見を明らかにし，第13回国際人類遺伝学会（京都）に発表した。
対象は男児1例，女児3例，年齢1歳～18歳，早産児1例，一卵性二絨毛膜性双胎2例（ともに双胎の1方が罹患）。NICU入院4例，Apgar score 5点以下3例，出生時蘇生3例，補助呼吸3例，哺乳障害4例，在宅チューブ栄養4例（胃瘻2例），吸引器4例，1例は1歳4か月時に誤嚥・窒息で死亡。DQ35未満4例。中枢神経MRI画像はthin slice（CISS法）で評価し，第7脳神経は4例全例で低形成を認め（両側2例，片側2例），第6脳神経は4例全例で正常。脳梁菲薄化2例，橋延髄低形成2例，延髄低形成2例，橋被蓋T2WI高信号1例，両側視床T2WI高信号1例。
２．全エクソーム解析によるメビウス症候群の候補責任遺伝子同定
（１）本研究開始までにゲノム解析（マイクロアレイCGH解析，52候補遺伝子ターゲットシークエンス解析）を終了したメビウス症候群典型例19例はすべて弧発例である。全エクソーム解析をメビウス症候群典型例8例（トリオ解析5家系を含む）に行ったが，責任遺伝子同定には至っていない。
（２）平成27年度は，単胎の不全型2例のマイクロアレイCGH解析，52候補遺伝子ターゲットシークエンス解析では異常を認めなかった。平成28年度は，全エクソーム解析をメビウス症候群不全型2例を含む非典型例7例（トリオ解析4家系を含む）に行ったが，責任遺伝子同定には至っていない。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
１．メビウス症候群不全型の中枢神経画像を含めた臨床像の確立
メビウス症候群不全型（incomplete form）を外転神経麻痺がない以外，メビウス症候群と類似の所見を示す症候群と定義し，研究班員の所属医療施設で両側顔面神経麻痺を呈する4例の臨床像，中枢画像所見を明らかにした。10例集積を目標としていたが，症例の増加に至っていない。今後は他施設症例の集積も視野に入れる。
２．メビウス症候群（典型例および非典型例）のゲノム解析による責任遺伝子同定
（１）全エクソーム解析によるメビウス症候群の候補責任遺伝子同定：本研究開始までにゲノム解析（マイクロアレイCGH解析，52候補遺伝子ターゲットシークエンス解析）を終了したメビウス症候群典型例19例はすべて弧発例である。全エクソーム解析をメビウス症候群典型例10例を目標に，平成27年度に引き続き，トリオ解析3家系を追加し，メビウス症候群典型例8例（トリオ解析5家系を含む）に行ったが，責任遺伝子同定には至っていない。
（２）メビウス症候群（非典型例）のゲノム解析：平成27年度は，単胎の不全型2例のマイクロアレイCGH解析，52候補遺伝子ターゲットシークエンス解析では異常を認めなかった。平成28年度は，全エクソーム解析をメビウス症候群不全型2例を含む非典型例7例（トリオ解析4家系を含む）に行ったが，責任遺伝子同定には至っていない。不全型の一卵性二絨毛膜性双胎2例では，ともに双胎の１方のみの罹患であり，胎生期の血流障害（典型例より遅い12週以降）が原因と考えられたため，単胎2例の全エクソーム解析を行い，異常を認めなかった。さらにメビウス症候群非典型例1例にメビウス症候群類縁疾患の責任遺伝子に既知の変異を認めたが，両親解析により確認予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
１．メビウス症候群不全型の中枢神経画像を含めた臨床像を確立する。
メビウス症候群不全型（incomplete form）症例を集積し，臨床像を確立し，病因解明に迫る。
２．次世代シークエンサーを用いた全エクソーム解析により，メビウス症候群（典型例および非典型例）の責任遺伝子を同定する。
（１）典型例および非典型例の追加症例の全エクソーム解析を継続する。（２）既解析例の再解析：The Human Gene Mutation Database（HGMD）のversion upごとに、annotation着け直しを行い、再検討curationを行う。
３．責任遺伝子の変異確認された症例の遺伝子型と表現型の関連を明らかにする。
４．責任遺伝子の変異確認された症例の細胞を株化・保存し，理化学研究所バイオリソースセンター（BRC）へ寄託し，病態解明・治療法開発の基盤とする。
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| Causes of Carryover |
メビウス症候群非典型例1家系のトリオ解析費用には不足していたため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次世代シークエンサーを用いた全エクソーム解析により，メビウス症候群（典型例および非典型例）の責任遺伝子を同定するために，研究試薬，ゲノム解析費，旅費，人件費を使用する。
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