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2016 Fiscal Year Research-status Report

Rett症候群の病態解明と新規治療法開発の基礎的・臨床的研究

Research Project

Project/Area Number 15K09608
Research InstitutionKurume University

Principal Investigator

松石 豊次郎  久留米大学, 付置研究所, 教授 (60157237)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 高橋 知之  久留米大学, 医学部, 准教授 (20332687)
御船 弘治  久留米大学, 医学部, 准教授 (70174117)
山下 裕史朗  久留米大学, 医学部, 教授 (90211630)
Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywords発達障害 / レット症候群 / 自閉症スペクトラム / 自律神経 / ジストニア / 振戦 / グレリン
Outline of Annual Research Achievements

レット症候群(RTT)は発達障害の代表疾患であり、知的障害、成長障害、自律神経障害、睡眠障害、突然死など多彩な症状を示すが病態は不明で有効な治療法はない。本研究では以下の3点に取り組み幾つかの新知見が得られた。1.典型的なRTT では、Methyl CpG binding protein2 (MECP2)の変異が8 割に認められる、非典型例ではFOXG1, CDKL5 遺伝子が原因遺伝子である事が報告されているが、その割合は1%以下にも満たず、残りの原因遺伝は不明である。我々は、新たにHDAC8、STXBP1遺伝子のdenovo変異で本症が発症する事を明らかにした。2.RTT児・者は対照の同年代の女性に比べて生命予後が悪く、早く死亡する事がオーストラリア、米国から報告されている。毎年、RTT児・者の1.2%が亡くなり、26%は予期せぬ突然死である。その原因は不明であるが、その一つに、誤嚥性肺炎、肺炎などが報告されているが、詳細な機序は不明である。われわれは誤嚥性肺炎、呼吸器感染症の発症メカニズムをモデル動物を用いて解明した。3.更に、RTTでは未だ症状の根治、症状改善の有効な治療法は確立されていない。諸外国で基礎-臨床研究を元に新規治療法の開発にしのぎを削られているが、未だヒトのRTTで有効な治療法レット症候群は確立されていない。われわれは、本邦で発見され、成長ホルモン分泌促進、食欲亢進、自律神経の調整に働くグレリンが有効であるという仮説を立てて4人の成人のRTT患者に投与した。全例、重篤な副反応もなく、全員で便秘の改善、食欲増加が道められた。一人は2年以上、他の一人は1年間にわたり、難治の錐体外路症状である、ジストニア、振戦の著明な改善、および血管運動反射を認めた1人の患者で改善が認められた。グレリンは安全に投与でき、新たな治療法として役立つ可能性が判明した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

典型例レット症候群(RTT)の原因遺伝子は、MECP2)の変異が8 割、非典型例ではFOXG1, CDKL5 遺伝子が原因遺伝子である事が報告されているが、残りの約15%の原因遺伝は不明であった。我々は、新たにSHANK3、HDAC8、STXBP1遺伝子のdenovo変異で本症が発症する事を明らかにした。SHANK3は既に論文として報告し、HDAC8、STXBP1も投稿中である。2.RTT児・者が、誤嚥性肺炎、肺炎をおこしやすく、突然死に繋がる機序の解明をモデル動物を用いて分子生物学的、病理学的、神経伝達免疫病理を用いて解明し、サブスタンスPなどが関与している事を明らかにし、現在投稿しRevise中である。3.同時にRTTの新規治療法開発を進めており、パイロット研究として、4人の成人のRTT患者に3μg/kg/日を投与3日間静脈投与し、維持療法として3週間ごとに2日間連続で投与した。全例、重篤な副反応もなく、全員で便秘の改善、食欲増加が道められた。一人は2年以上、他の一人は1年間にわたり、難治の錐体外路症状である、ジストニア、振戦の著明な改善、および血管運動反射を認めた1人の患者で改善が認められた。グレリンは安全に投与でき、新たな治療法として役立つ可能性が判明した。グレリンによる新規治療法開発は、国際特許も申請し、既に公開された。また、最新号の海外のRTT研究ニュースでも取り上げられている。
ヒトのRTT患者さんの6名で、京都大学との共同研究で、典型例RTTの原因遺伝子のT158M、軽症例のR133C、R306CのiPS細胞を既に作成し、今後のRTTの病態解明、グレリンでの中枢神経系での治療効果判定の基礎が確立できた。

Strategy for Future Research Activity

原因不明のRTT、Rett-related disorderに関しては、男児発症例も1例解明中で、血液、爪、毛根、唾液で体細胞の異常、モザイク状態を検討中である。新たにSHANK3、HDAC8、STXBP1遺伝子のdenovo変異で本症が発症する事を明らかにしたので、RTTの遺伝子異常に関する全体のまとめを行い、共同研究を進める。SHANK3、HDAC8、STXBP1も国内の多施設共同研究で推進する予定である。2.RTT児・者が、誤嚥性肺炎、肺炎をおこしやすく、突然死に繋がる機序の解明をモデル動物を用いて分子生物学的、病理学的、神経伝達免疫病理を用いて解明し、サブスタンスPなどが関与している事を明らかにしたが、サブスタンスP,グレリンなどを用いて、モデル動物のES細胞、iPS細胞、患者さんから得られたヒトiPSを用いて、細胞レベルでの評価をおこなう。3.RTTの新規治療法開発では、今後、10例で、Double-blind randomized control crossover trilaで検討予定である。RTT患者さんは、血管確保が困難な事が多いので、今後、実行可能性、利便性を高めるため、皮下投与での低用量群、高用量群、プラセーボでの検討をおこなう予定であり新たな倫理委員会の審査を検討中である。得られた結果を元に、新たな特許を申請する。今後、10例での検討は、Double-blind randomized control crossover trilaで検討予定である。RTT患者さんは、血管確保が困難な事が多いので、今後、実行可能性、利便性を高めるため、皮下投与での低用量群、高用量群、プラセーボでの検討をおこなう予定であり新たな倫理委員会の審査を検討中である。更に、RTT患者で多い、呼吸、自律神経の機能評価法の開発も同時に検討予定である。

Causes of Carryover

平成28年度は、予定していた消耗品の中で、唾液メラトニン濃度の経時的測定、コーチゾール測定、細胞研究レベルでのiPS,ES関係の消耗品の支出が、当初予想していたよりも、測定法、実験手法の確立に手間がかかり少なくなった。ヒトiPS細胞樹立、保存、その他の費用も倫理委員会の期限切れもあり、再度提出し手間がかかり、一部再開が遅れたため、購入を控えて翌年の一括購入に変更した。今年はストックした唾液を用いたバイオマーカー測定(唾液メラトニン、コーチゾール)、および血漿のグレリン,IGF-1測定を行うキット購入で大幅な支出増が見込まれている。また、治療研究のためのグレリン購入も予定していた患者数より少なかったため資金の繰り越しに回した。また、レットの国際シンポジウムが神戸、久留米での開催をしたため、宿泊、旅費も大幅に節約できた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

平成29年度は、消耗品の中で、唾液メラトニンの経時的測定、コーチゾール測定を、ストックしていた検体での測定を一気に行う予定である。グレリンを用いた、iPS,ES関係の研究を行うため、消耗品の支出が大幅に増える予定である。ヒトiPS細胞樹立、HIV,肝炎ウイルス、その他の感染チェックで必要経費が増える。今年はストックした唾液を用いたバイオマーカー測定(唾液メラトニン、コーチゾール)、血漿のグレリン、IGF-1測定を行うキット購入予定であり、大幅な支出増が見込まれている。また、治療研究のためのグレリン購入も予定していた患者数より少なかったが、今年は7人以上の患者さんで計画しており、大きく櫃予算が増える予定である。また、レットの国内・国際共同研究を推進するため、旅費、宿泊費、および動物飼育を手伝う人の謝金雇用も大幅に増える予定であるため、モデル動物の世話の謝金にも充てる予定である。

  • Research Products

    (20 results)

All 2017 2016

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 1 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 7 results) Book (3 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] Influence of sleep-onst time on the development of 18-monts-old infants: Japan Children’s cohort study2016

    • Author(s)
      Iemura A, Iwasaki M, Yamakawa N, Tomiwa K, Anji Y, Sakakihara Y, Kakuma T, Nagamitsu S, Matsuishi T
    • Journal Title

      Brain Dev

      Volume: 38 Pages: 364-372

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion aasociated with staphylococcal toxic shock syndrome by burns2016

    • Author(s)
      Yokochi T, Sakanishi S, Ishidou Y, Kawano G, Matsuishi T, Akita Y, Obu K
    • Journal Title

      Brain Dev

      Volume: 38 Pages: 875-879

    • DOI

      Doi.oi.org/10.1016/j.bradev.2016.04.003.Y

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Children’s eating atttitudes test: reliability and validation in Japanese adolescents2016

    • Author(s)
      Chiba H, Nagamitsu S, sakurai R, Mukai T, Shintou H, Yamasgita Y, Kakuma T, Uchimura N, Matsuishi T
    • Journal Title

      Eating Behaviors

      Volume: 23 Pages: 120-125

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Altered SPECT (123)I-iomazenil Binding in the Cingulate Cortex of Children with Anorexia Nervosa2016

    • Author(s)
      Nagamitsu S, Sakurai R, Matsuoka M, Chiba H, Ozono S, Tanigawa H, Yamashita Y, Kaida H ,Ishibashi M, Kakuma T, Paul E. Croarkin8 and Matsuishi T
    • Journal Title

      Front Psychiatry

      Volume: 7 Pages: 1-9

    • DOI

      doi: 10.3389/fpsyt.2016.00016. eCollection 2016

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 典型的なけいれん重積型二相性脳症とは異なる経過でbright tree appearanceを呈した2症例2016

    • Author(s)
      横地賢興、竹内孝仁、向井純平、石堂雄毅、松石豊次郎、秋田幸大、大部敬三
    • Journal Title

      日本小児救急医学会誌

      Volume: 15 Pages: 61-65

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 小児の摂食障害における転帰評価因子の検討2016

    • Author(s)
      千葉比呂美、永光信一郎、櫻井利恵子、日吉佑介、松岡美智子、山下裕史朗、角間辰之、内村直尚、松石豊次郎
    • Journal Title

      子どもの心とからだ

      Volume: 25 Pages: 212-216

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Development of the therapeutic strategies for Rett syndrome2016

    • Author(s)
      Orimoto K, Matsuishi T, Yuge K
    • Organizer
      第39回日本分子生物学会総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2016-11-30 – 2016-11-30
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 筑後地区における聖マリア病院小児神経の役割2016

    • Author(s)
      松石豊次郎
    • Organizer
      第3回聖マリア医師同門会総会特別講演
    • Place of Presentation
      久留米
    • Year and Date
      2016-11-22 – 2016-11-22
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] レット症候群のグレリン治療について2016

    • Author(s)
      松石豊次郎、弓削康太郎、児島将康
    • Organizer
      小児神経学クリニック 瀬川塾講演
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2016-11-20 – 2016-11-20
    • Invited
  • [Presentation] Rett症候群の謎に挑戦する2016

    • Author(s)
      松石豊次郎
    • Organizer
      小児神経学クリニック 瀬川塾講演
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2016-11-19 – 2016-11-19
    • Invited
  • [Presentation] Children’s Eating Attitudes Test: Reliability and Validation in Japanese Adolecents2016

    • Author(s)
      Nagamitsu S, Chiba H, Sakurai R, Mukai T, Shintou H, Yamashita Y, Kakuma T, Matsuishi T
    • Organizer
      The 12th Asian Society for Pediatric Research (ASPR)
    • Place of Presentation
      Bangkok, Thai
    • Year and Date
      2016-11-10 – 2016-11-10
  • [Presentation] Japanese Rett Syndrome Database Consortium2016

    • Author(s)
      Itoh M, Saikusa T, Ikenaga T, Hirayama S, Nabatame S, Matsuishi T
    • Organizer
      RTT 50.1 The 50th Anniversary of the First Publication Wienon Rett Syndrome
    • Place of Presentation
      Wien, Austria
    • Year and Date
      2016-09-16 – 2016-09-18
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] バルプロ酸(VPA)投与後、遷延する嘔吐が軽快した錯乱型片頭痛の1例2016

    • Author(s)
      村美彩、三宅 淳、寺澤藍子、松下美由紀、中嶋洋介、横地賢興、岡本陽子、石本和久、工藤嘉公、河野 剛、秋田幸大、松石豊次郎、大部敬三
    • Organizer
      第484回日本小児科学会福岡地方会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2016-06-11 – 2016-06-11
  • [Presentation] Histone deacetylation 8(HDAC8)遺伝子変異により非典型的Rett 症候群をきたした女児の1 例2016

    • Author(s)
      七種朋子、下村 豪、弓削康太郎、原 宗嗣、永光信一郎、山下裕史朗、松石豊次郎、松本直道
    • Organizer
      第58回日本小児神経学会学術集会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2016-06-04 – 2016-06-04
  • [Presentation] 新生児~学童期の睡眠は発達障害予測の指標になるか?2016

    • Author(s)
      松石豊次郎
    • Organizer
      日本赤ちゃん学会 第16回学術集会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2016-05-21 – 2016-05-21
    • Invited
  • [Presentation] 神経科学からみた発達障害2016

    • Author(s)
      松石豊次郎
    • Organizer
      第18回「子どもの心」研修科医
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2016-05-07 – 2016-05-07
    • Invited
  • [Book] 時間の風景920 出会いのありがたさと忘れられない患者さん2017

    • Author(s)
      松石豊次郎
    • Total Pages
      22
    • Publisher
      Medical Tribune
  • [Book] 慢性疾患児の一生を診る.・神経疾患 Rett症候群2016

    • Author(s)
      松石豊次郎
    • Total Pages
      517-1519
    • Publisher
      小児内科
  • [Book] 稀少てんかんの診療指標.第2章 疾患の特徴と診療指標 1-16 Rett症候群2016

    • Author(s)
      松石豊次郎
    • Total Pages
      90-91
    • Publisher
      診断と治療社
  • [Patent(Industrial Property Rights)] グレリンを有効成分として含有するレット症候群(RTT)の予防・治療2016

    • Inventor(s)
      松石豊次郎、弓削康太郎、児島将康、原宗嗣、山下裕史朗
    • Industrial Property Rights Holder
      松石豊次郎、弓削康太郎、児島将康、原宗嗣、山下裕史朗
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2016/062553
    • Filing Date
      2016-04-14
    • Overseas

URL: 

Published: 2018-01-16  

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