Development of a new translational medicine for epilepsy using the Pten-mutant mice

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K09624
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 酒井 康成 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10380396)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中別府 雄作 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30180350)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: Pten / Pomc / ノックアウトマウス / てんかん / 自閉症 / 分子経路 / PI3K-AKT-mTOR / Crh-ACTH軸

Outline of Annual Research Achievements

PI3K-AKT-mTOR経路は、てんかんおよび自閉症フェノタイプいずれにも関与する共通の分子経路である。Phosphatase tensin homolog (Pten)は本経路を負に調節する重要な脂質脱リン酸酵素であり、その突然変異により、多発腫瘍を特徴とするPten過誤腫症候群の他、自閉症、てんかんといった神経学的徴候を引き起こすことが知られている。我々は、Pomc陽性ニューロン特異的にPtenを欠失させたコンディショナル・ノックアウトマウスを作製し、その神経学的フェノタイプを観察した。本マウスは生後8-9週目に全身けいれんを自然発症し、11週目までに全て死亡した。生化学、顕微鏡学的観察結果を通じて、本マウスの海馬歯状回は、年齢依存的に肥大・変形し、またけいれんに先立って海馬における興奮抑制およびCrh-Pomc (ACTH)バランスが破綻していることを明らかにした。ビデオモニター下での脳波測定では、海馬起源と考えられるてんかん性放電を捕捉した。mTOR阻害薬ラパマイシンの投与により、けいれん症状は軽減し、これらの分子フェノタイプも正常化することを確認した。本マウスは脳内限定的な領域でPtenを欠損しても、難治性てんかんを発症すること、AKT-mTOR経路とCrh-ACTH軸との機能的関連性を初めて示した研究である。AKT-mTO経路の過剰活性化は、大脳皮質異形成を来たすこと知られており、難治性てんかんの分子病理と新しい治療法の確立に有用である。以上の結果を英文誌に報告した(Matsushita Y., Sci Rep 2016)

Research Products

• [Journal Article] Mitochondrial dysfunction in dopaminergic neurons differentiated from exfoliated deciduous tooth-derived pulp stem cells of a child with Rett syndrome (2018)
  • Author(s): Hirofuji S, Hirofuji Y, Kato H, Masuda K, Yamaza H, Sato H, Takayama F, Torio M, Sakai Y,Ohga S, Taguchi T, Nonaka K
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 498 Pages: 898-904
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early-onset epileptic encephalopathy and severe developmental delay in an association with de novo double mutations in NF1 and MAGEL2 (2018)
  • Author(s): Akamine S, Sagata N, Sakai Y, Kato TA, Nakahara T, Matsushita Y, Togao O, Hiwatashi, A, Sanefuji, M, Ishizaki Y, Torisu H, Saitsu H, Matsumoto N, Hara T, Sawa A, Kano S, Furue M, Kanba S, Shaw CA, Ohga S.
  • Journal Title: Epilepsia Open Volume: 3 Pages: 81-85
  • DOI: https://doi.org/10.1002/epi4.12085
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Effective Shunt Closure for Pulmonary Hypertension and Liver Dysfunction in Congenital Portosystemic Venous Shunt (2017)
  • Author(s): Uike K, Nagata H, Hirata Y, Yamamura K, Terashi E, Matsuura T, Morihana E, Ohkubo K, Ishii K, Sakai Y, Taguchi T, OhgaS
  • Journal Title: Pediatr Pulmonol Volume: 53 Pages: 505-511
  • DOI: https://doi.org/10.1002/ppul.23944
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sustained endocrine profiles of a girl with WAGR syndrome (2017)
  • Author(s): Takada Y, Sakai Y, Matsushita Y, Ohkubo, K, Koga Y, Akamine S, Torio M, Ishizaki Y, Sanefuji M, Torisu H, Shaw CA, Kagami M, Hara T, Ohga S
  • Journal Title: BMC Med Genet Volume: 18 Pages: 13905
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dysregulated gene expressions of MEX3D, FOS and BCL2 in human induced-neuronal (iN) cells from NF1 patients: a pilot study (2017)
  • Author(s): Sagata N, Kato TA, Kano S, Ohgidani M, Shimokawa N, Sato-Kasai M, Hayakawa K, Kuwano N, Wilson AM, Ishizuka K, Kato S, Nakahara T, Nakahara-Kido M, Setoyama D, Sakai Y, Ohga S, Furue M, Sawa A, Kanba S
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 7 Pages: 13905
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Calcineurin inhibitors exacerbate coronary arteritis via the MyD88 signaling pathway in a murine model of Kawasaki disease (2017)
  • Author(s): Murata K, Motomura Y, Tanaka T, Kanno S, Yano T, Onimaru M, himoyama A, Nishio H, Sakai Y, Oh-hora M, Hara H, Fukase K, Takada H, Masuda S, Ohga S, Yamasaki S, Hara T
  • Journal Title: Clin Exp Immunol Volume: 190 Pages: 54-67
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mutations in genes encoding polycomb repressive complex 2 subunits cause Weaver syndrome (2017)
  • Author(s): Imagawa E, Higashimoto K, Sakai Y, Numakura C, Okamoto N, Matsunaga S, Ryo A, Sato Y, Sanefuji M, Ihara K, Takada Y, Nishimura G, Saitsu H, Mizuguchi T, Miyatake S, Nakashima M, Miyake N, Soejima H, Matsumoto N
  • Journal Title: Hum Mutat Volume: 38 Pages: 637-648
  • Peer Reviewed