2017 Fiscal Year Annual Research Report
Establishment of a new disease model by congenital p53 hyperactive mutation
Project/Area Number |
15K09644
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Research Institution | University of Yamanashi |
Principal Investigator |
中根 貴弥 山梨大学, 大学院総合研究部, 准教授 (90422683)
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Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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Keywords | p53 |
Outline of Annual Research Achievements |
私たちは、最近、先天性の小頭症、成長障害、免疫不全症、赤芽球癆を呈する男児を経験した。既知の原因遺伝子変異はなかった。末梢血単核球ゲノムのp53遺伝子解析(弘前大学小児科、伊藤悦郎先生、京都大学、小川誠司先生と共同研究。未発表)でヘテロ変異(p.Ser362AlafsX7, c.1279delA)を見いだした。この変異により、p53蛋白は機能が亢進し、患者でみられた症状が生じると予想した。 ヒトではp53CTD変異の報告は、私たちが調べ得た限りでは未だない。ヘテロ体で骨髄症状を示した遺伝子改変マウスは存在しない。 私たちは、今回、高度骨髄機能不全患者で見出したC末欠失によるp53機能亢進型変異(p53CTD)と同等のp53変異を持つマウスを遺伝子編集技術により作成した(山梨大学・若山 照彦教授と共同)。私たちの患者とp53CTD/WTマウスはともにC末端から32番目に位置するセリンを欠失している。p53CTD/WTマウスはp53異常活性化の特徴である手足の高度色素沈着に加え、末梢リンパ球著減と大球性貧血を示し、さらに3 Gyの全身放射線照射後10日で高度な貧血が生じ、その後短期間で死亡した。p53CTDのマウスヘテロ体で初めて血液学的異常を発見した。同時にp53CTDを導入したK562培養細胞・患者由来iPS細胞(京都大学・中畑龍俊教授と共同)の樹立にも成功した。
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Research Products
(2 results)
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[Presentation] CRISPR/Cas9-mediated knockdown of xpd gene causes early lethality associated with small eye, forebrain, and severe growth failure in zebrafish2017
Author(s)
Takaya Nakane, Masako Abe, Minori Tamai, Satoshi Ota,2 Atsuo Kawahara, Yuko Nishiwaki, Yutaka Kojima, Ichiro Masai, Kanji Sugita
Organizer
小型魚類研究会