2015 Fiscal Year Research-status Report
オーダーメイド治療を目指した日本人白血病細胞株バンクの整備と抗がん剤感受性の解析
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15K09645
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| Research Institution | University of Yamanashi |
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Principal Investigator |
犬飼 岳史 山梨大学, 総合研究部, 准教授 (30293450)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 急性リンパ性白血病 / 化学療法 / 薬剤耐性 / 遺伝子変異 / 一塩基多型 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１、白血病細胞株バンクの整備；BCP-ALL株は日本人由来が83株に、海外で樹立された株も含めると合計90株が解析可能となった。これら全ての細胞株について凍結保存チューブを作製し、大規模災害等に備えて広島大学にも送付して保管を行っている。
２、B前駆細胞型ALL細胞株における基本治療薬6剤に対する感受性因子の同定；新たに解析対象に加わった20株余りの日本人由来B前駆細胞型ALL細胞株について、小児ALLに対する基本薬6剤（ステロイド・ビンクリスチン・ダウノルビシン・ロイナーゼ・エンドキサン・キロサイド）に対する感受性解析を進めるとともに、未解析であった基本治療薬であるメトトレキセートとロイケリンに対する感受性を、全細胞株を対象に解析を進めてデーターベース化した。また、これらの化学療法剤に対する感受性遺伝子において、既報の遺伝子多型および変異、さらにはメチル化状態と薬剤感受性との関連性に関する解析を進めている。一方、新規の薬剤感受性遺伝子を明らかにするために、聖路加国際大学のKevin Urayama博士との共同研究で、72細胞株を対象に各薬剤感受性に関するGWAS(genome-wide association study)解析を開始した。既にSNPについては解析を終えており、現在はステロイド、ビンクリスチン、ロイナーゼに対する感受性について関連するSNPを同定するべくGWAS解析を進めている。
３、B前駆細胞型ALL細胞株におけるクロファラビンに対する感受性因子の同定；クロファラビンはキロサイドと同系統の薬剤であり両者に対する感受性は中等度の相関を示したが、クロファラビンの殺細胞活性はキロサイドよりも高かった。キロサイド耐性と関連する遺伝子群の発現レベルも、クロファラビンの感受性への影響が弱いことが判明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
１、白血病細胞株バンクの整備；国内の諸施設に呼びかけて、新たに福島県立医科大学、三重大学、広島大学から合計5株のBCP-ALL細胞株の提供を受け、解析対象に加わった。当科で樹立して凍結状態にあった細胞株のうち、5株で再培養に成功して新たに解析可能となったほか、期間中に新たにBCP-ALL株を1株樹立した。
２、B前駆細胞型ALL細胞株における基本治療薬6剤に対する感受性因子の同定；BIM遺伝子のメチル化状態がステロイド剤を含む複数の薬剤感受性と相関することを明らかにして、英文論文を投稿準備中である。さらに、ビンクリスチン、ロイナーゼ、キロサイドのそれぞれにおいて感受性を規定する遺伝子を同定し、現在は論文化に向けてさらなる解析を進めている。
３、B前駆細胞型ALL細胞株におけるクロファラビンに対する感受性因子の同定；キロサイドに耐性を示す可能性が高いと考えられる症例を対象に、クロファラビンを用いることが現実的であると考えられる。そこで、キロサイドの耐性をより確実に予測できる因子を明らかにすることを目指して解析を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
１、白血病細胞株バンクの整備；細胞株の樹立と収集を継続的に行なう。特にT細胞型ALL(T-ALL)および急性骨髄性白血病(AML)由来の細胞株を重点的に収集する。
２、B前駆細胞型ALL臨床検体における基本治療薬6剤感受性因子の予後への関与の解析；日本人由来B前駆細胞型ALL細胞株の解析で同定された感受性因子について、山梨大学医学部倫理委員会およびTCCSG（東京小児がん研究グループ）研究審査委員会の承認を得た上で、TCCSGの保存検体においてreal time RT-PCRおよびダイレクトシークエンス法で発現およびSNP型を解析し、予後への影響を単独および組み合わせで検証する。得られた知見は論文発表する。
３、T-ALLおよびAMLにおける薬剤感受性因子の予後への関与の解析；日本人由来T-ALLおよびAML細胞株を用いて同様の解析を行う。
４、ネララビンおよび新規治療候補薬剤ボルテゾミブに対する感受性因子の同定；ボルテゾミブ感受性をB前駆細胞型ALL細胞株およびT-ALL細胞株、既に臨床利用が始まっているネララビン感受性をT-ALL細胞株を対象に解析を行なって感受性因子を明らかにし、特にボルテゾミブについて有望な結果が得られた場合にはわが国における臨床治験を立案する。
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| Causes of Carryover |
差額がわずかであり、消耗品等の購入が出来なかったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度の消耗品購入に充てる。
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Research Products
(12 results)
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[Journal Article] Specific Antileukemic Activity of PD0332991, a CDK4/6 Inhibitor, against Philadelphia Chromosome-Positive Lymphoid Leukemia.2016
Author(s)
Nemoto A, Saida S, Kato I, Kikuchi J, Furukawa Y, Maeda Y, Akahane K, Honna-Oshiro H, Goi K, Kagami K, Kimura S, Sato Y, Okabe S, Niwa A, Watanabe K, Nakahata T, Heike T, Sugita K, Inukai T.
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Journal Title
Mol Cancer Ther.
Volume: 15
Pages: 94-105
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Association of germline polymorphisms in the ARID5B gene with its gene expression level and chemoresistance of BCP-ALL2015
Author(s)
玉井 望雅, 犬飼 岳史, 黄 媚賢, 篠原 珠緒, 渡邊 敦, 杣津 晋平, 大城 浩子, 古市 嘉行, 合井 久美子, 阿部 正子, 加賀美 恵子, 後藤 裕明, 峯岸 正好, 岩本 彰太郎, Kevin Urayama , 杉田 完爾
Organizer
日本小児血液がん学会
Place of Presentation
山梨県甲府市
Year and Date
2015-11-27 – 2015-11-29
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[Presentation] Association of receptor isoform profiling and SNP typing of glucocorticoid(GC) with GC-sensitivity of BCP-ALL2015
Author(s)
黄 媚賢, 犬飼 岳史, 加賀美 恵子, 阿部 正子, 篠原 珠緒, 渡辺 敦, 杣津 晋平, 大城 浩子, 合井 久美子, 後藤 裕明, 峯岸 正好, 岩本 彰太郎, Kevin Urayama, 杉田 完爾
Organizer
日本小児血液がん学会
Place of Presentation
山梨県甲府市
Year and Date
2015-11-27 – 2015-11-29
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[Presentation] Association of GSTM1 and GSTT1 deletion polymorphisms with MTX-sensitivity of BCP-ALL2015
Author(s)
篠原 珠緒, 犬飼 岳史, 渡邊 敦, 杣津 晋平, 大城 浩子, 合井 久美子, 黄 媚賢, 阿部 正子, 加賀美 恵子, 後藤 裕明, 峯岸 正好, 岩本 彰太郎, 阿部 洋, 杉田 完爾
Organizer
日本小児血液がん学会
Place of Presentation
山梨県甲府市
Year and Date
2015-11-27 – 2015-11-29
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