2016 Fiscal Year Research-status Report
薬剤耐性単純ヘルペスウイルスによる新生児ヘルペスの病態解明と治療戦略に関する研究
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15K09675
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| Research Institution | National Institute of Infectious Diseases |
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Principal Investigator |
西條 政幸 国立感染症研究所, ウイルス第一部, 部長 (50300926)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 単純ヘルペスウイルス / 新生児ヘルペス / アシクロビル / 薬剤耐性 / ヘルペス脳炎 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1. 私たちは世界で初めて，ウイルス学的に証明されたアシクロビル（ACV）耐性単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）によるヘルペス脳炎（新生児ヘルペス患者）を報告した（Kakiuchi, S, et al. JCM, 2013）．その患者の脳脊髄液中に認められたHSV-1のチミジンリン酸化酵素（vTK）遺伝子中のQ125H変異を有する組換え単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）をF株由来BACシステムを用いて当該組換えウイルスを作出した．2016年度には，この変異は実際にACVに耐性を誘導することが証明された．一方，ACV耐性HSV-1による脳炎例として報告（Shulte EC, et al, Annals of Neurology, 2010）で報告されたvTKにおけるアミノ酸変異R41HはACVに耐性を示さないことが，組換えHSV-1を作出してACV感受性を調べることで証明された．
2. ACV耐性（ACVr）HSV-1から，ACVに対する感受性の異なるACVr HSV-1を6株選択して，ACVr HSV-1のACVに対する感受性と神経（脳内接種）病原性および皮膚（角膜接種）病原性の関連を評価した．ACVr耐性株であっても，親株とほぼ同等の病原性を示す株が存在するとともに，ACVに対する感受性と神経病原性，皮膚病原性の間には正の相関（よりACVに耐性であればより病原性が低い）があることが明らかにされた．この研究成果は論文発表された．
3. 造血幹細胞移植患者から経時的に分離されたHSV-1株におけるACV耐性を誘導するvTK遺伝子の変異およびその出現動態を，次世代シークエンス法を導入することにより，分離されたHSV-1のvTK遺伝子塩基配列をサンガー法等で確認する方法に比べて，より詳細に明らかにできることを明らかにした．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
組換えHSV-1を作出するBACシステムを用いて，組換えウイルスが比較的効率的に作出できる環境が整備された．
ウイルス性チミジンリン酸化酵素が関連するACV耐性HSV-1の中枢神経病原性，末梢組織病原性とアシクロビル（ACV）への感受性の関連が詳細に明らかにされ，学術論文として発表された．
分離されたHSV-1のvTK遺伝子において，ACV耐性を誘導する遺伝子変異の出現動態を，次世代シークエンス法を導入することで，詳細に明らかにできることを，造血幹細胞移植患者から経時的に分離されたHSV-1株を用いて証明した．この研究成績は，ACV耐性HSV-1による感染症（新生児ヘルペス，ヘルペス脳炎，等）の検査法として有望であることを示している．
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| Strategy for Future Research Activity |
チミジンリン酸化酵素（vTK）遺伝子中のQ125H変異を有する組換え単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）の組換えHSV-1，その他ACV耐性HSV-1による脳炎として報告されている論文で検出されているHSV-1のチミジンリン酸化酵素における変異を有する組換えHSV-1を作出し，それらの神経病原性等を野生株と比較して証明する．
ACV耐性HSV-1に対する検査法や治療法のあり方に関する提言を，本研究で得られた研究成績に基づきまとめる．
研究成果を学術論文として発表する．
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| Causes of Carryover |
年度末納品等にかかる支払いが平成29年4月1日以降となったため，当該支出分については次年度の実支出額に計上予定．
平成28年度分についてはほぼ使用済みである．
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
上記のとおり．
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[Journal Article] The association of the emergence of acyclovir-resistant herpes simplex vrus type 1 with the prognosis in hematopoietic stem cell transplantation patients.2017
Author(s)
Kakiuchi S, Tsuji M, Nishimura H, Yoshikawa T, Wang L, Takayama-Ito M, Kinoshita H, Lim CK, Fujii H, Yamada S, Harada S, Oka A, Mizuguchi M, Taniguchi S, Saijo M.
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Journal Title
Journal of Infectious Diseases
Volume: 215
Pages: 865-873
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Establishment of the recombinant vaccinia virus, LC16m8, that expresses severe fever with thrombocytopenia syndrome virus glycoprotein as a potential SFTS vaccine2016
Author(s)
Natsumi Omura, Tomoki Yoshikawa, Hideki Tani, Shuetsu Fukushi, Satoshi Taniguchi, Miho Shibamura, Hikaru Fujii, Shizuko Harada, Masanobu Kimura, Soichi Yamada, Masayuki Shimojima, Shigeru Morikawa, Masayuki Saijo
Organizer
XXI International Poxvirus, Asfarvirus, and Iridovirus Conference
Place of Presentation
Strasbourg, France
Year and Date
2016-07-02 – 2016-07-05
Int'l Joint Research
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[Presentation] Recovery of infectious vaccinia virus from a bacterial artificial chromosome, which retains the full-length viral genomic DNA of a third generation smallpox vaccine strain, LC16m82016
Author(s)
Miho Shibamura, Tomoki Yoshikawa, Hikaru Fujii, Natsumi Omura, Shizuko Harada, Soichi Yamada, Masayuki Saijo
Organizer
XXI International Poxvirus, Asfarvirus, and Iridovirus Conference
Place of Presentation
Strasbourg, France
Year and Date
2016-07-02 – 2016-07-05
Int'l Joint Research
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