2015 Fiscal Year Research-status Report
早期に発症する遺伝性不整脈の遺伝子型と臨床的表現型の関連の検討及び治療法の確立
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15K09680
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
堀米 仁志 筑波大学, 医学医療系, 教授 (50241823)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 遺伝性不整脈 / 先天性QT延長症候群 / 心電図 / 独立成分分析 / 主成分分析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者が所属する筑波大学附属病院、茨城県立こども病院をはじめとする茨城県内の施設および全国の小児循環器科医師が所属する施設から新たに登録された先天性QT延長症候群（LQTS）やその他の遺伝性不整脈の小児例を対象として、既知の遺伝子変異（LQTSではLQT1～13）についてシーケンサでスクリーニングする体制が整い、10例の不整脈症例の解析から開始した。また、以前に登録されていた症例で遺伝子検査が未施行の症例についても、家族、親権者の同意のもと、当大学にて遺伝子検査を行い、一部で遺伝性不整脈関連の変異が新たに検出された。これらの結果をもとに、心電図を含めた臨床像と遺伝子変異の結果を統合することにより、それぞれの遺伝子型による臨床的特徴が明らかになりつつある。
特徴的な症例として電解質異常（低カリウム血症）を来す代謝性疾患に、SCN5A遺伝子のmodifier変異があるためにQT時間が延長している症例や、早期から心房静止を呈し、心房心筋症を伴ったSCN5A遺伝子変異の幼児例など、稀少な病態を呈する症例も含まれた。
また、我々のグループで開発した新しい心電図波形解析の研究領域では、新たに2,000ヘルツのサンプリングを可能とするアンプを当科研費にて購入したことにより、精度の高い解析が可能となった。はじめにLQT7型（Andersen-Tawil症候群）5例を対象として、T波、U波の主成分分析(PCA)と独立成分分析(ICA)を行い、LQTS1型および健常者の結果と比較した。その結果、LQT7とLQT1では健常者に比べてPCA ratioが高値を示し、ICAでは過剰な独立成分が検出された。また、LQT7ではT波とは独立したU波を構成する独立成分が検出された。LQT7におけるU波の成因は未解明であるが、本法は有用な情報を提供する可能性がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
先天性QT延長症候群を代表とする遺伝性不整脈の既知遺伝子をスクリーニングする体制が整ったことで、以前から症例登録されていたが、遺伝子検査未施行だった症例や遺伝子変異が検出されていなかった症例から新たに変異が検出され、遺伝子スクリーニングを開始することができた。その結果をもとに、LQTSを中心に、小児期の遺伝性不整脈の遺伝子変異と臨床像の関連解析を進めることができた。
また、周波数2,000ヘルツのサンプリングを可能とする新型のアンプを購入し、遺伝性不整脈疾患の心電信号の解析を始めることができた。その結果、従来の機種よりも詳細で精度の高い波形解析が可能となった。LQTSでは健常者に比べてPCA ratioが高値を示し、ICAでは正常より多くの独立成分が検出された。特に新しい知見として、LQT7症例においてU波を構成する独立成分が検出されることが示された。
以上の成果から考えて、本研究の現在までの進捗状況はおおむね順調と言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
1) 平成27年度の計画にある1)～4)の研究は引き続き実施するが、重点的に行う項目の一つは、小児期（特に乳児期）に発症する遺伝性不整脈について、遺伝子型未解明例の遺伝子検査を行い、臨床情報と遺伝情報をもとにした個々のタイプの管理指針の確立を目指すことである。
もう一つの重点的推進項目は、新たに購入した2,000ヘルツのサンプリングを可能とするアンプを用いた心電図波形解析である。従来の機種よりも精度の高いデータが得られ、詳細な解析ができるため、多くの遺伝性不整脈症例に適用して心電図の独立成分分析、主成分分析を行うことによって、QT時間の判定が難しい症例の診断、遺伝子型の推測、心室不整脈発生予測における同法の有用性を検討する。
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| Causes of Carryover |
次世代シーケンサを用いた遺伝性不整脈症例の遺伝子解析の開始時期が平成27年度の後半となったため、すでに保存されているDNA検体のすべてを解析する時間的余裕がなかった。また、新しい機種を用いた心電図解析に関しては、新型のアンプの購入に際して入札等に時間がかかり、納品されたのが年度後半の遅めになったため、機器とソフトウェアの調整に時間がかかり、十分な症例数に用いることができなかった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次世代シーケンサによる遺伝子解析、デジタル心電図解析ともに、症例数を増やして解析を進めるため、その消耗品購入に充てる。また、デジタル心電図解析に関しては、他の協力施設の症例のデータも提供してもらうため、初期には申請者が該当する施設へ出張する必要があり、旅費にも使用する予定である。
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[Journal Article] Maternal predictive factors for fetal congenital heart block in pregnant mothers positive for anti-SS-A antibodies.2015
Author(s)
Tsuboi H, Sumida T, Noma H, Yamagishi K, Anami A, Fukushima K, Horigome H, Maeno Y, Kishimoto M, Takasaki Y, Nakayama M, Waguri M, Sago H, Murashima A
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Journal Title
Mod Rheumatol
Volume: Nov 20
Pages: 1-7
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Cardiac resynchronization therapy in a patient with a failing systemic right ventricle.2015
Author(s)
Sugano A, Ishizu T, Nakamura A, Kawamatsu N, Kato Y, Takahashi M, Kanemoto S, Seo Y, Horigome H, Hiramatsu Y, Aonuma K
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Journal Title
Can J Cardiol
Volume: 31(6)
Pages: e5-7
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 胎児頻脈性不整脈に対する経胎盤的抗不整脈薬投与の臨床試験―副作用報告（第2報）―2016
Author(s)
三好 剛一, 前野 泰樹, 左合 治彦, 稲村 昇, 安河内 聰, 川滝 元良, 堀米 仁志, 与田 仁志, 竹田津 未生, 生水 真紀夫, 新居 正基, 白石 公, 坂口 平馬, 上田 恵子, 池田 智明
Organizer
第22回日本胎児心臓病学会学術集会
Place of Presentation
北里大学薬学部1号館・新2号館（東京都港区）
Year and Date
2016-02-19 – 2016-02-20
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[Presentation] 主成分分析と独立成分分析を用いた先天性QT延長症候群のT波の解析 －LQT1とLQT3における解析－2015
Author(s)
堀米 仁志, 高橋 一浩, 石川 康宏, 林 立申, 加藤 愛章, 中村 昭宏, 野崎 良寛, 高橋 実穂, 住友 直方, 岩本 眞理, 吉永 正夫
Organizer
第51回日本小児循環器学会総会・学術集会
Place of Presentation
ホテル日航東京（東京都港区）
Year and Date
2015-07-16 – 2015-07-18
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[Presentation] 心室頻拍を呈し、異なる治療戦略を選択した4新生児例2015
Author(s)
原 モナミ, 林 立申, 今井 綾子, 星野 雄介, 野崎 良寛, 竹内 秀輔, 酒井 愛子, 石川 伸行, 加藤 愛章, 高橋 実穂, 堀米 仁志, 須磨崎 亮
Organizer
第109回茨城小児科学会
Place of Presentation
筑波大学イノベーション棟8階講堂（茨城県つくば市）
Year and Date
2015-06-07 – 2015-06-07
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[Presentation] 胎児心磁図により出生前に徐脈・房室ブロック・QT延長の合併を診断された18トリソミーの1例2015
Author(s)
林 立申, 高橋 実穂, 森田 篤志, 永藤 元道, 野崎 良寛, 中村 昭宏, 加藤 愛章, 小関 剛, 小倉 剛, 小畠 真奈, 濱田 洋実, 堀米 仁志
Organizer
第30回日本生体磁気学会大会
Place of Presentation
旭川市大雪クリスタルホール（北海道旭川市）
Year and Date
2015-06-05 – 2015-06-06
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[Presentation] 化学療法後小児がん患者の心エコー・スペックルトラッキング法を用いた心機能評価2015
Author(s)
石川 伸行, 亀田 有里, 堀米 仁志, 加藤 啓輔, 中尾 朋平, 吉見 愛, 村上 卓, 塩野 淳子, 小池 和俊, 土田 昌宏
Organizer
第118回日本小児科学会学術集会
Place of Presentation
大阪国際会議場, リーガロイヤルホテル大阪（大阪府大阪市）
Year and Date
2015-04-17 – 2015-04-19
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[Presentation] 洞性徐脈の評価に胎児心磁図が有用であった症例2015
Author(s)
高尾 航, 大原 玲奈, 眞弓 みゆき, 人見 義郎, 八木 洋也, 安部 加奈子, 永井 優子, 小畠 真奈, 堀米 仁志, 濱田 洋実, 吉川 裕之
Organizer
第67回日本産科婦人科学会学術講演会
Place of Presentation
パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
Year and Date
2015-04-09 – 2015-04-12
