2017 Fiscal Year Annual Research Report
Genetic analysis and pathological role in ventricular noncompaction associated with fatal arrhythmia
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15K09685
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
市田 蕗子 富山大学, 事務局, 学長補佐 (30223100)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西田 尚樹 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (10315088)
木下 耕史 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 助教 (10585920) [Withdrawn]
畑 由紀子 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 准教授 (30311674)
小澤 綾佳 富山大学, 附属病院, 診療助手 (40596540)
廣野 恵一 富山大学, 附属病院, 助教 (80456384)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 心筋緻密化障害 / 遺伝子変異 / サルコメア遺伝子 / iPS細胞 / 突然死 / 次世代シーケンサー / 致死性不整脈 / 心筋細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
心筋緻密化障害は、心室壁の過剰な網目状の肉柱形成と深い間隙を特徴とした心筋症で、難治性心不全や致死性不整脈の合併が高率にみられ、予後は不良である。心筋緻密化障害は、2006年AHAの提唱では、遺伝的要素が強い心筋症のカテゴリーに分類されているが、QT 延長症候群やカテコラミン感受性多形性心室頻拍などのイオンチャネル病も、同じカテゴリーに分類されている。もはや、心筋症と不整脈は分離して考えることのできない”final common pathway”上にあることが提唱されている。私共も、心筋緻密化障害において、イオンチャネルのSCN5A遺伝子が合併する不整脈と密接な関連があることを報告した。本研究では、これまでの心筋緻密化障害の臨床遺伝学的研究の集大成として、Ⅰ.次世代シーケンサーを用いて、胎児心筋の発達や致死性不整脈にかかわる約80の遺伝子に関して網羅的解析を行い、Ⅱ.遺伝子異常が判明した患者由来のinduced pluripotent stem cell(iPS細胞）を樹立し、Ⅲ.iPS細胞から分化誘導した心筋細胞を用いて増殖分化能や機能解析を行い，心筋緻密化障害と高率に合併する致死性不整脈の発症機序を明らかにすることが、研究目的である.
H27,28年度は、次世代シーケンサーを用いて、約80の遺伝子に関して網羅的解析を行なった結果、心筋緻密化障害患者の30％に遺伝子異常が認められ、遺伝子異常が心移植や突然死のリスク因子であることを明らかにした。H29年度には、予後不良のTMP1遺伝子変異を有する患者由来iPS細胞から心筋細胞を誘導し、機能解析を進め、カルシウムの動態を評価し、患者細胞においてカルシウムハンドリングの脆弱性が明らかとなった。この結果により、心筋緻密化障害と高率に合併する致死性不整脈の発症機序へのサルコメア遺伝子変異の役割が裏付けられた。
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