カテコラミン感受性多型性心室頻拍の効率的な診断・治療法の確立

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K09689
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 大野 聖子 滋賀医科大学, アジア疫学研究センター, 特任講師 (20610025)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 堀江 稔 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (90183938)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: カテコラミン誘発性多形性心室頻拍 / 心臓リアノジンチャネル

Outline of Annual Research Achievements

カテコラミン誘発性多形性心室頻拍(Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia, CPVT)の臨床的および遺伝学的なスクリーニングを実施した。残念ながら学校心臓検診徐脈症例に対する運動負荷試験においては、CPVTと診断できる症例はいなかった。2015年4月の研究開始以降、32家系89人のCPVT患者の遺伝子解析を行った。その結果、27家系にCPVTの原因と考えらえるRYR2変異を同定した。同定率は実に84%に上り、RYR2遺伝子診断がCPVTの早期診断に有用であることが示唆された。また一般的な遺伝子解析では同定困難なエクソン単位の欠失も2家系に同定した。
またCPVTの類縁疾患である先天性QT延長症候群I型（LQT1）との鑑別法について、20歳以下で運動時失神を来した150人について検討を行った。臨床診断ではCPVT 44人、LQTS106人だった。CPVT44人中36人にRYR2変異を同定し、LQTS106人中78人にLQT1の原因遺伝子であるKCNQ1変異を同定した。しかし、LQTSと診断されていた8人にもRYR2変異を同定し、CPVTと誤診されていることが明らかになった。これらの疾患を鑑別するために、安静時と運動負荷試験後の心電図のQT時間の差を組み込んだスコアシステムを構築したところ、感度100%、特異度96%と良好な結果が得られた。
致死性の遺伝性不整脈の一つである短期連結型Torsade des pointes (SCTdP)についてもRYR2が原因遺伝子であることが2015年に報告されたため、SCTdPの患者7人についても遺伝子パネルを用いてRYR2の遺伝子解析を行った。その結果、3人にRYR2変異を同定した。同定されたRYR2変異の機能解析を行ったところ、2つの変異はCPVTと同様、機能獲得型の変異であったが、残りの1つは機能喪失型変異であった。機能喪失型変異キャリアは他の二人より低年齢での発症であり、病態の違いと機能解析結果が注目された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

全国の病院・研究所からカテコラミン誘発性多形性心室頻拍（CPVT）疑い患者さんを紹介いただき、遺伝子解析等の研究を進めることができている。ただ、徐脈のみではスクリーニング検査が困難であることもわかってきている。

Strategy for Future Research Activity

引き続き全国からのCPVT症例を紹介いただき、解析を進める。研究終了時には約150家系の評価が可能になると思われ、臨床像を詳細に調べることで、臨床像からのスクリーニング検査を可能にする。
また変異による重症度分類を行い、予後予測に役立てる。

Causes of Carryover

消耗品として購入予定であった遺伝子解析試薬を本年度中に購入しなかったため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度以降に購入し、解析に用いる予定。

Research Products

• [Journal Article] Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (CPVT) Associated With Ryanodine Receptor (RyR2) Gene Mutations - Long-Term Prognosis After Initiation of Medical Treatment - (2016)
  • Author(s): Kawata H, Ohno S, Aiba T, Sakaguchi H, Miyazaki A, Sumitomo N, Kamakura T, Nakajima I, Inoue YY, Miyamoto K, Okamura H, Noda T, Kusano K, Kamakura S, Miyamoto Y, Shiraishi I, Horie M and Shimizu W.
  • Journal Title: Circulation Journal Volume: 80 Pages: 1907-1915
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-0250
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The genetic background of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Journal of Arrhythmia. (2016)
  • Author(s): Seiko Ohno
  • Journal Title: Journal of Arrhythmia. Volume: 32 Pages: 398-403
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.joa.2016.01.006
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The genetics underlying acquired long QT syndrome: impact for genetic screening. (2016)
  • Author(s): 9.Itoh H, Crotti L, Aiba T, Spazzolini C, Denjoy I, Fressart V, Hayashi K, Nakajima T, Ohno S, Makiyama T, Wu J, Hasegawa K, Mastantuono E, Dagradi F, Pedrazzini M, Yamagishi M, Berthet M, Murakami Y, Shimizu W, Guicheney P, Schwartz PJ and Horie M.
  • Journal Title: Eur Heart J Volume: 37 Pages: 1456-1464
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehv695
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Pediatric Cohort With Long QT Syndrome- KCNH2 Mutation Carriers Present Late Onset But Severe Symptoms. (2016)
  • Author(s): 7.Ozawa J, Ohno S, Hisamatsu T, Itoh H, Makiyama T, Suzuki H, Saitoh A and Horie M.
  • Journal Title: Circulation Journal Volume: 80 Pages: 696-702
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-0933 [doi]
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Patient-Specific Human Induced Pluripotent Stem Cell Model Assessed with Electrical Pacing Validates S107 as a Potential Therapeutic Agent for Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia. (2016)
  • Author(s): 4.Sasaki K, Makiyama T, Yoshida Y, Wuriyanghai Y, Kamakura T, Nishiuchi S, Hayano M, Harita T, Yamamoto Y, Kohjitani H, Hirose S, Chen J, Kawamura M, Ohno S, Itoh H, Takeuchi A, Matsuoka S, Miura M, Sumitomo N, Horie M, Yamanaka S and Kimura T.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 11 Pages: e0164795
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0164795
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Can We Detect and Know All the Pathogenic Mutations by Next Generation Sequencer in Patients with Inherited Cardiovascular Diseases? (2017)
  • Author(s): Ohno S
  • Organizer: 日本循環器病学会
  • Place of Presentation: 金沢
  • Year and Date: 2017-03-17 – 2017-03-19
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] High prevalence of late onset T in patients with long QT syndrome type 8 (2016)
  • Author(s): Ohno S, Ozawa J, Fukuyama M, Makiyama T, Horie M
  • Organizer: American Heart Association meeting 2016
  • Place of Presentation: New Orleans, USA
  • Year and Date: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The RYR2 Mutations Identified Not Only in CPVT But Also Short Coupled Variant of Torsade De Pointes and LQTS. (2016)
  • Author(s): Ohno S
  • Organizer: Asian Pacific Heart Rhythm Society Meeting
  • Place of Presentation: Seoul, Korea
  • Year and Date: 2016-10-12 – 2016-10-15
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Specific Phenotypes Caused by RYR2 Mutations Relate with Bradycardia but not with Mutation Locations in RYR2. (2016)
  • Author(s): Ohno S, Ozawa J, Fujii Y, Itoh H, Horie M
  • Organizer: ESC CONGRESS 2016
  • Place of Presentation: Rome, Italy
  • Year and Date: 2016-08-26 – 2016-09-01
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Triple mutations in three major genes for long QT syndrome are very rare and cause complicated phenotypes with ventricular arrhythmia. (2016)
  • Author(s): Ohno S, Wu J, Mizusawa Y, Sonoda K, Itoh H, Makiyama T, Horie M
  • Organizer: ESC CONGRESS 2016
  • Place of Presentation: Rome, Italy
  • Year and Date: 2016-08-26 – 2016-09-01
  • Int'l Joint Research