尿バイオマーカーによる小児IgA腎症新規診断法の確立

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K09694
• Research Institution: Wakayama Medical University
• Principal Investigator: 島 友子 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (60433364)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉川 徳茂 和歌山県立医科大学, 医学部, 臨床研究センター長 (10158412) ; 中西 浩一 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50336880)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 小児ＩｇＡ腎症 / 尿バイオマーカー / 腎生検

Outline of Annual Research Achievements

IgA腎症は、小児、成人において最も頻度の高い慢性糸球体腎炎であり、腎不全の主要原因である。現在、その診断には腎生検による病理組織学的診断を待たなければならず、より非侵襲的で疾患特異的なバイオマーカーが求められている。
尿は非侵襲的に採取できることから、尿バイオマーカーを用いた慢性糸球体腎炎の診断や病勢の予想ができると臨床的に非常に有用である。
従来からの腎疾患を示唆する指標としては、糸球体のろ過機能が破綻した結果として血中から漏出するアルブミン、尿細管再吸収機能が低下した結果として尿中で増加するβ2MG、α1MGなどの低分子蛋白、尿細管障害を示唆する尿細管刷子縁局在酵素NAG等が知られている。これらの加え、新規の尿バイオマーカーが探索され、NGAL、IL-18、KIM-1、L-FABP等が新規バイオマーカー候補として提案され、更に、近年腎臓、尿プロテオーム解析がなされ、腎臓の各部に特異的に由来するとされる蛋白質がリスト化されデータベース化されていることから、それぞれの部位特異的障害のバイオマーカーを選定し、組み合わせて測定することで腎生検と同様にIgA腎症の病理診断をつけ、病勢を把握することを目的として、実際腎生検を行い病理組織像が確定された患者の尿を使用して、他の腎炎患者と比較検討すること、また同じIgA腎症患者の中でも病理像との比較を行うことでIgA腎症における尿バイオマーカーの特徴、また病理所見と尿バイオマーカーの相関を検討した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

IgA腎症ではその他の腎炎と較べて、明らかにL-FABP1 (p<0.01), Megalin (p=0.03), Thy1 (p=0.02) and Cubilin (p<0.01)の発現が低かった。
KIM-1の発現が蛋白尿（p=0.01）、血尿（p=0.03）と有意に相関していた。
また、半月体形成のあるIgA腎症の患者ではIL-18の発現が有意に高かった。（p=0.03)

Strategy for Future Research Activity

近年IgA腎症患者の病態発症、進展に関与する因子として注目を集めているガラクトース欠損型異常IgA1（Galactose-deficient IgA1）の尿中濃度測定を追加する実験を行い、比較検討して更なる精度をあげたい。

Causes of Carryover

初期の倫理審査委員会の承認取得に時間を要し、更に承認以降に検体収集を行わなければならなかったため、時間を要したため、最終年度に集中的に実験を行い、一部の結果を得ることができたが、一部課題が残っているため、その課題遂行のための試薬購入費として次年度使用額が生じ、それらに充てる予定である。

Research Products

• [Journal Article] Development of ultra-deep targeted RNA sequencing for analyzing X-chromosome inactivation in female Dent disease (2018)
  • Author(s): Minamikawa S, Nozu K, Nozu Y, Yamamura T, Taniguchi-Ikeda M, Nakanishi K, Fujimura J, Horinouchi T, Shima Y, Nakanishi K, Hattori M, Kanda K, Tanaka R, Morisada N, Nagano C, Sakakibara N, Nagase H, Morioka I, Kaito H, Iijima K.
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 63 Pages: 589～595
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0415-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IgA nephropathy with presentation of nephrotic syndrome at onset in children. (2017)
  • Author(s): Shima Y, Nakanishi K, Sato M, Hama T, Mukaiyama H, Togawa H, Tanaka R, Nozu K, Sako M, Iijima K, Suzuki H, Yoshikawa N.
  • Journal Title: Pediatr Nephrol. Volume: 32(3) Pages: 457-465
  • DOI: 10.1007/s00467-016-3502-6.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Diagnostic strategy for inherited hypomagnesemia (2017)
  • Author(s): Horinouchi Tomoko、Nozu Kandai、Kamiyoshi Naohiro、Kamei Koichi、Togawa Hiroko、Shima Yuko、Urahama Yoshimichi、Yamamura Tomohiko、Minamikawa Shogo、Nakanishi Keita、Fujimura Junya、Morioka Ichiro、Ninchoji Takeshi、Kaito Hiroshi、Nakanishi Koichi、Iijima Kazumoto
  • Journal Title: Clinical and Experimental Nephrology Volume: 21 Pages: 1003～1010
  • DOI: 10.1007/s10157-017-1396-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oxford Classification of IgA nephropathy 2016: an?update from the IgA Nephropathy Classification Working Group (2017)
  • Author(s): Trimarchi H, Barratt J, Cattran DC, Cook HT, Coppo R, Haas M, Liu ZH, Roberts IS, Yuzawa Y, Zhang H, Feehally J; IgAN Classification Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society; Conference Participants.
  • Journal Title: Kidney Int. Volume: 91 Pages: 1014～1021
  • DOI: 10.1016/j.kint.2017.02.003
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Aberrant Smad3 phosphoisoforms in cyst-lining epithelial cells in the cpk mouse, a model of autosomal recessive polycystic kidney disease (2017)
  • Author(s): Hama Taketsugu、Nakanishi Koichi、Sato Masashi、Mukaiyama Hironobu、Togawa Hiroko、Shima Yuko、Miyajima Masayasu、Nozu Kandai、Nagao Shizuko、Takahashi Hisahide、Sako Mayumi、Iijima Kazumoto、Yoshikawa Norishige、Suzuki Hiroyuki
  • Journal Title: American Journal of Physiology-Renal Physiology Volume: 313 Pages: F1223～F1231
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00697.2016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Natural History and Genotype?Phenotype Correlation in Female X-Linked Alport Syndrome (2017)
  • Author(s): Yamamura Tomohiko、Nozu Kandai、Fu Xue Jun、Nozu Yoshimi、Ye Ming Juan、Shono Akemi、Yamanouchi Satoko、Minamikawa Shogo、Morisada Naoya、Nakanishi Koichi、Shima Yuko、Yoshikawa Norishige、Ninchoji Takeshi、Morioka Ichiro、Kaito Hiroshi、Iijima Kazumoto
  • Journal Title: Kidney Int Rep. Volume: 2 Pages: 850～855
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2017.04.011
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 1.A case of childhood IgA Nephropathy with glomerular capillary IgA deposition. (2017)
  • Author(s): Yuko Shima, Koichi Nakanishi, Masashi Sato,Taketsugu Hama, Hironobu Mukaiyama, Hiroko Togawa, Hiroyuki Suzuki, Norishige Yoshikawa
  • Organizer: The 15th Japan-Korea-China Pediatric nephrology Seminar
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 2.New combination therapy with prednisolone (PSL), mizoribine and lisinopril for severe childhood IgA Nephropathy (IgAN). (2017)
  • Author(s): Norishige Yoshikawa, Yuko Shima, Masashi Sato, Taketsugu Hama, Hironobu Mukaiyam, Hiroko Togawa, Hiroyuki Suzuki, Hiroshi Kaito, Kandai Nozu, Kazumoto Iijima, Koichi Nakanishi
  • Organizer: 50th anniversary meeting of the European Society for Pediatric Nephrology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 3.Foctors related to proteinuria relapse in childhood IgA Nephropathy (2017)
  • Author(s): Yuko Shima, Koichi Nakanishi, Masashi Sato, Taketsugu Hama, Yu Tanaka, Hironobu Mukaiyama, Hiroko Togawa, Hiroshi Kaito, Kandai Nozu, Ryojiro Tanaka, Kazumoto Iijima, Hiroyuki Suzuki, Norishige Yoshikawa
  • Organizer: 50th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 小児IgA腎症における糸球体毛細管系蹄IgA沈着の臨床病理学的検討 (2017)
  • Author(s): 1.島友子、中西浩一、濱武継、佐藤匡、向山弘展、戸川寛子、貝藤裕史、野津寛大、田中亮二郎、飯島一誠、鈴木啓之、吉川徳茂.
  • Organizer: 小児IgA腎症における糸球体毛細管系蹄IgA沈着の臨床病理学的検討
• [Presentation] 小児IgA腎症における糸球体毛細管係蹄IgA沈着の臨床病理学的検討 (2017)
  • Author(s): 小児IgA腎症における糸球体毛細管系蹄IgA沈着の臨床病理学的検討
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] Clinicopathological significance of glomerular capillary IgA deposition in childhood IgA Nephropathy (2017)
  • Author(s): Yuko Shima, Koichi Nakanishi, Masashi Sato, Taketsugu Hama, Hironobu Mukaiyama, Hiroko Togawa, Hiroshi Kaito, Kandai Nozu, Ryojiro Tanaka, Kazumoto Iijima, Hiroyuki Suzuki, Norishige Yoshikawa
  • Organizer: 第51回日本小児腎臓病学会
• [Presentation] 小児全身性エリテマトーデス（SLE）における尿所見が軽微なループス腎炎に関する臨床病理学的検討 (2017)
  • Author(s): 4.島友子、中西浩一、浜武継、田中侑、佐藤匡、向山弘展、戸川寛子、鈴木啓之、吉川徳茂
  • Organizer: 第39回日本小児腎不全学会
• [Book] 小児腎臓病学改訂第2版、第2章 尿細管間質性疾患 3.Dent病・Lowe症候群 (2017)
  • Author(s): 日本小児腎臓病学会編
  • Total Pages: 434
  • Publisher: 診断と治療社
• [Book] アルポート症候群診療ガイドライン 2017 Ⅱ.疫学・予後 (2017)
  • Author(s): 2.飯島一誠、柏原直樹、中西浩一、井藤奈央子、楠原仙太郎、朽方豊夢、島友子、仲野敦子、野津寛大、濱田陸、林宏樹、南川将吾、山村智彦
  • Total Pages: 89
  • Publisher: 診断と治療社