2017 Fiscal Year Research-status Report

乾癬病態形成の可視化を通した創薬基盤の形成

Research Project

Project/Area Number	15K09766
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	本田哲也京都大学, 医学研究科, 講師 (40452338)
Project Period (FY)	2015-04-01 – 2019-03-31
Keywords	乾癬 / トロンボキサン / ガンマデルタT細胞
Outline of Annual Research Achievements	乾癬発症に必須であるIL-17の産生制御メカニズムについて、マウス乾癬モデルにライブイメージングの手法を組み合わせることで解析した。マウス乾癬モデルとして、イミキモド誘発乾癬モデルを用いた。皮膚でのIL-17産生の経時的変化を検討したところ、イミキモド外用3日目にピークを迎え、以後ほぼ横ばいで推移した。同モデルでは、gamma delta T細胞が、樹状細胞からのIL-23刺激をうけてIL-17を産生する。従って、皮膚樹状細胞とgamma delta T細胞の動態と相互作用についてそれぞれのレポーターマウスを組み合わせてライブイメージングにより観察した。皮膚樹状細胞とgamma delta T細胞は、皮膚で頻繁な相互作用をしている様子が認められた。このことから、樹状細胞がgamma delta T細胞を引き寄せる因子を放出している可能性を考え、インビトロにおいて樹状細胞とgamma delta T細胞を使ったケモタキシスアッセイを行った。その結果、樹状細胞からの何らかの液性因子が、gamma delta T細胞の遊走を促進している可能性が示唆された。樹状細胞からの因子として、脂質メディエーターの関与に仮説をたてた。gamma elta T細胞の活性因子としてトロンボキサン、遊走因子としてロイコトリエンを同定した。皮膚樹状細胞はgamma delta T細胞と物理的に近傍に存在することで、gamma delta T細胞の活性を誘導しやすい状態にあること、また樹状細胞からのトロンボキサンが、乾癬モデルにおけるIL-17産生を促進していることを証明した。またロイコトリエンがgamma delta T細胞の遊走、樹状細胞との相互作用を制御している可能性が示唆された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 予定された実験はほぼ順調に遂行された。さらに、樹状細胞から産生される、gamma delta T細胞機能制御の候補因子としてトロンボキサンを見出し、報告した。またgamma delta T細胞の遊走制御因子としてロイコトリエンを同定し、現在その詳細な解析をすすめている。
Strategy for Future Research Activity	gamma delta T細胞の遊走因子としてin vitroの解析にてロイコトリエンを同定した。今後は、この作用についてin vivoで同様の現象がどの程度生じているかを検証し、また乾癬病態形成への寄与について、検証を進める予定である。
Causes of Carryover	乾癬病態形成に重要であるガンマデルタT細胞の活性・遊走の制御因子として、それぞれトロンボキサン、ロイコトリエンを同定した。トロンボキサンの機能については解析を終了し報告することができたが、ロイコトリエンの機能解析については予想以上の時間を有した。次年度中には解析を終了し、報告予定である。