2015 Fiscal Year Research-status Report
| Project/Area Number |
15K09793
|
|---|
| Research Institution | Nippon Medical School |
|---|
Principal Investigator |
佐伯 秀久 日本医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80235093)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
玉利 真由美 国立研究開発法人理化学研究所, その他部局等, その他 (00217184)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | アトピー性皮膚炎 / 乾癬 / 遺伝要因 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
乾癬の亜型として最重症病型である膿疱性乾癬が知られている。膿疱性乾癬の原因遺伝子のひとつがIL-36受容体のアンタゴニスト（IL-36RA）をコードする遺伝子のIL36RNであることが国内外で報告されたが、本邦では膿疱性乾癬患者や他の病型である尋常性乾癬および健常人におけるIL36RN遺伝子異常に関する詳しい解析はまだなされていない。
我々は8名の膿疱性乾癬患者と258名の尋常性乾癬患者から得られた検体を用いて、IL36RN遺伝子の全エクソンの塩基配列を調べた。その結果、6つの1塩基多型（SNPs）が同定された（p.R10X, p.R10RfsX1, p.N47S, p.V57I, p.P82L, p.E112K）。さらに、これらのSNPsの日本人での遺伝子頻度を調べるため、1130名の健常人から得られた検体を用いてSNPsの解析をした。
p.R10Xとp.R10RfsX1は既に日本人の膿疱性乾癬患者で報告されたSNPsと同一である。p.N47S, p.V57I, p.P82Lの3つのSNPsは、尋常性乾癬患者と健常人でほぼ同じ頻度で認められたため、遺伝子変異とは考えられない。一方、p.E112Kは1名の膿疱性乾癬患者に認められたが、尋常性乾癬患者と健常人では認められず、膿疱性乾癬の新たなIL36RN遺伝子変異と考えられた。画像解析ソフトを用いると、この変異は蛋白の機能変異に関与する可能性が高いと考えられた。
なお、研究分担者の玉利真由美らは、アトピー性皮膚炎における全世界規模のゲノムワイドな遺伝子解析研究に参加し、新たに10個の新患感受性遺伝子を同定した。さらに、韓国人の難治性小児アトピー性皮膚炎患者のゲノムワイドな遺伝子解析研究に参加し、角化や免疫の機能に関与する新たな新患感受性遺伝子を同定した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、アトピー性皮膚炎と乾癬の遺伝要因を亜型や治療反応性で分類して詳細に解析することで、より深い病態の理解やより適切な治療手段の選択を可能にすることを目的とする。
研究代表者が今まで在籍した3施設（日本医科大学、東京慈恵会医科大学、東京大学）で共同して、アトピー性皮膚炎および乾癬患者から血液検体を収集する。採血時に併せて診療情報（臨床像の特徴、臨床検査値の特徴、亜型分類、各薬剤への治療反応性など）も収集する。集めた検体は理化学研究所に送付され、遺伝子解析を行う。既に、東京大学でアトピー性皮膚炎223検体、乾癬175検体、東京慈恵会医科大学でアトピー性皮膚炎90検体、乾癬104検体を収集済である。
今年度は新たに、東京慈恵会医科大学で乾癬4検体、日本医科大学でアトピー性皮膚炎47検体、乾癬54検体を収集し、理化学研究所に送付した。また、乾癬の亜型として最重症病型である膿疱性乾癬において、新たなIL36RN遺伝子変異を同定した。また、研究分担者の玉利真由美らは、アトピー性皮膚炎における新たな新患感受性遺伝子を同定した。以上より、本研究は現在のところ、おおむね順調に進展していると考えられる。
|
| Strategy for Future Research Activity |
日本医科大学を中心に、引き続き検体収集を進めていく。また、得られた遺伝子解析結果と診療情報を統合することにより、亜型ごとに病態に関与する遺伝要因を引き続き明らかにしていく。アトピー性皮膚炎は臨床症状や臨床経過、検査値などの解析から、いくつかの亜型に分類できると近年考えられるようになってきた。例えば、8割の症例で血清IgE値は高値を示すが、残り2割の症例では血清IgE値は正常であり、前者は外因性アトピー性皮膚炎、後者は内因性アトピー性皮膚炎と呼ばれている。両者の発症に関与する遺伝要因の違いを明らかにしていく。
各薬剤への治療反応性に関与する遺伝要因も明らかにし、薬剤投与前に薬の効果を期待できる患者と出来ない患者を区別できるようにし、個々の患者に最も適した薬剤を選択できるようにしていく（テーラーメード治療）。乾癬に対するTNF-alpha抗体製剤の治療反応性に関与する遺伝子多型として、欧米ではFCGR2A/3A、TNFA, TNFR1A/1B、TRAILR1、TNFAIP3などが報告されているが、本邦ではまだ解析されていない。これらの治療反応性に関与する遺伝子多型解析を本邦でも行うことにより、テーラーメード治療に結びつけていく。
さらに、病態や治療反応性への関与が明らかになった遺伝要因に関して、RNAや蛋白の発現レベルの違いをRT-PCR、Western blot、FACS、ELISA、免疫組織染色などの方法を駆使して解析し、機能レベルで詳細な分子生物学的機序を明らかにしていく。
|
| Causes of Carryover |
571円という半端な小額が残ったため。
|
| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度に消耗品の代金の一部として使用する計画である。
|
Research Products
(7 results)
