Development of a treatment depression with mixed feature by a biomarker-based randomized controlled trial

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K09813
• Research Institution: Kansai Medical University
• Principal Investigator: 加藤 正樹 関西医科大学, 医学部, 准教授 (00351510)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 堀 輝 産業医科大学, 医学部, 講師 (50421334) ; 阿竹 聖和 産業医科大学, 医学部, 助教 (80721761) ; 西田 圭一郎 関西医科大学, 医学部, 非常勤講師 (40567567) ; 吉村 玲児 産業医科大学, 医学部, 教授 (90248568) ; 松田 文彦 京都大学, 医学研究科, 教授 (50212220)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 個別化医療 / うつ病 / プレシジョンメディスン / 薬理遺伝 / miRNA / メチレーション / 治療反応

Outline of Annual Research Achievements

うつ病の多様な病態や治療反応の臨床的・生物学的マーカー(ゲノム、エピゲノム、血液中タンパク質など)を無作為比較試験で探索した。選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の治療反応性を検討した8つの施設でコンソーシアム(ISPC)を形成し、大規模うつ病患者サンプルで治療反応性におけるGWASを行い、VWA5B1遺伝子やNRG1遺伝子におけるSNPとの相関を見出した。また、SSRIによる治療反応性と、NEO-FFIで評価した人格をアウトカムにした解析において、opennessが高い、あるいはneuroticismが高いことと関わるSNPのpolygenic score (PGS)は治療反応性の低さと有意に関連し。心循環疾患と肥満から導き出されたPGSはSSRIの治療反応と負の相関があることを見出した。エピゲノムな観点からは、ゲノムワイド DNA methylation解析でliprin-α遺伝子やHS3ST1遺伝子のメチル化と関連するサイトを中心とする、218のCpGサイトとパロキセチンの治療反応性が関連していた。ミルタザピンとSSRIの無作為比較試験の結果から、ミルタザピンとSSRIそれぞれの効果、副作用、4週時の反応でのその後の経過の反応予測的中率を提示した。その中で、ミルタザピンの反応性と治療前の血漿中TNFα、IL-2が、SSRIとGM-CSFが相関し、それらのマーカーで治療反応が予測できる可能性が示唆された。また、血漿中miRNA量の網羅的解析の結果、297個のmiRNAが検定補正後もSSRIの治療反応と有意に相関していた。また、ベンラファキシンの臨床試験データを用いて、類似した治療前抑うつ症状パターンを有する患者をクラスター化し、VENの臨床アウトカム、投与量も含めた検討をおこない、不安も中核症状も軽度な群では、投与量は150ｍｇ以下が有用である可能性を提示した。

Research Products

• [Journal Article] Brain Volume-Related Polymorphisms of the Glycogen Synthase Kinase-3β Gene and Their Effect on Antidepressant Treatment in Major Depressive Disorder (2019)
  • Author(s): Sunada Naotaka、Takekita Yoshiteru、Nonen Shinpei、Wakeno Masataka、Koshikawa Yosuke、Ogata Haruhiko、Kinoshita Toshihiko、Kato Masaki
  • Journal Title: Neuropsychobiology Volume: 78 Pages: 136～144
  • DOI: 10.1159/000500614
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The association of obesity and coronary artery disease genes with response to SSRIs treatment in major depression (2019)
  • Author(s): Amare AT, Schubert KO, Tekola-Ayele F, Hsu Wang L, Kato M, Liu YL, Praphanphoj V, Stingl JC, Bobo WV, Tsai SJ, Kubo M, Klein TE, Weinshilboum RM, Biernacka JM, Baune BT.
  • Journal Title: J Neural Transm (Vienna) Volume: 126 Pages: 35-45
  • DOI: 10.1007/s00702-018-01966-x
• [Presentation] ゲノミクス-エピゲノミクス-インフォマティクスによる，精神科領域でのプレシジョンメディシンを目指 した臨床薬理学的研究 (2019)
  • Author(s): 加藤 正樹
  • Organizer: 第 40 回日本臨床薬理学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] うつ病における SSRI とミルタザピンの治療効果予測因子としての miRNA 発現量の有用性 GUNDAM study より (2019)
  • Author(s): 加藤 正樹
  • Organizer: 第 40 回日本臨床薬理学会学術総
• [Presentation] 治療抵抗性抑うつに外来診療でできること。社会復帰を目指した診断と治療 (2019)
  • Author(s): 加藤 正樹
  • Organizer: 第16回日本うつ病学会総会
• [Presentation] Clustering Patients by Depression Symptoms May Predict Treatment Outcomes for Major Depressive Disorder: Patient-Level Meta-analysis of Venlafaxine Extended Release Trials. (2019)
  • Author(s): Masaki Kato, Yuko Asami, Dalia B Wajsbrot, Xuemei Wang, Matthieu Boucher, PhD,Rita Prieto, Elizabeth Pappadopulos
  • Organizer: 32nd European College of Neuropsychopharmacology Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 幼少期の虐待や性格傾向とmiRNA発現量の関連及び薬物療法の治療効果予測因子の探索 ～Genotype Utility Needed for Depression Antidepressant Medication (GUNDAM) studyより～ (2019)
  • Author(s): 舩槻紀也、加藤正樹
  • Organizer: 第29回日本臨床精神神経薬理学会
• [Presentation] The relationship between circulating mitochondrial DNA and microRNA in patients with major depression (2019)
  • Author(s): Haruhiko Ogata, Koichiro Higasa, Tadafumi Kato, Yuki Kageyama, Hidetoshi Tahara, Akira Shimamoto, Yoshiteru Takekita, Hiroki Bando, Yosuke Koshikawa, Shiho Sakai, Keiichiro Nishida, Shinpei Nonen, Toshihiko Kinoshita, Masaki Kato
  • Organizer: 2019 World Congress of Psychiatric Genetics(WCPG)
  • Int'l Joint Research