2016 Fiscal Year Research-status Report
統合失調症の神経発達障害に関わるmiRNAの分子基盤の解明
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15K09849
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
豊島 学 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (90582750)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉川 武男 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, チームリーダー (30249958)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 統合失調症 / 22q11.2欠失 / iPS細胞 / DGCR8 / 神経発達 / miRNA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経系においてmiRNA は、神経発達やシナプス機能に重要な役目を果たしている。このmiRNA の生成に関与するDGCR8 遺伝子の発現低下は、マウスにおいては統合失調症のモデルの1 つとされている。また、ヒトにおいてはDGCR8 遺伝子を含む領域（22番染色体長腕の11.2領域）の欠失によって、統合失調症の発症リスクの増大が起こることが知られている。上記の背景から我々は、「miRNA の生成経路の異常による特定のmiRNA の発現低下が、神経系細胞の分化・発達に影響を及ぼし、統合失調症の発症リスクを増大させる一因」と考えた。この仮説を検討するため、本研究では、22q11.2領域の欠失を持った統合失調症患者由来のiPS細胞や、DGCR8 遺伝子を改変したiPS 細胞を用いて神経幹細胞や各種神経細胞への分化誘導を行い、miRNAの発現変化、神経分化や神経発達の異常を解析することで、miRNAの発現低下がヒトの神経系細胞の分化・発達にどのような影響を及ぼすのか明らかにすることを目的としている。本年度の研究では、miR-17 familyの発現低下と神経分化や神経発達の異常の関連を明らかにするため、miR-17 familyのmiRNAがターゲットする遺伝子に注目して解析を行った。その結果、疾患患者由来の神経幹細胞では、miR-19a/bがターゲットとするPTENの発現量が増加していた。PTENは、神経幹細胞の自己増殖や分化の運命決定に関与することが知られていることから、特定のmiRNAの発現低下による神経分化や神経発達の異常には、PTENの発現変化が関わっていることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究で用いた22q11.2領域の欠失を持った統合失調症患者由来のiPS細胞では、特定のmiRNAの発現低下がPTENの発現上昇を引き起こし、神経分化・神経発達の異常に繋がることが分かり、miRNAの発現低下が神経系細胞の分化・発達に及ぼす影響の一端を明らかにすることが出来た。DGCR8 遺伝子欠損iPS 細胞については、現在CRISPR/Cas9系を用いて作製を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
迅速にDGCR8 遺伝子欠損iPS 細胞を作製し、神経幹細胞、神経細胞においてmiRNAの発現低下が神経分化・神経発達に及ぼす影響を解析する。
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| Causes of Carryover |
今年度の研究は、主にmiRNAとそのターゲットとなる遺伝子の解析を行い、DGCR8 遺伝子欠損iPS 細胞の作製については、gRNAの設計に留まったため、作製に関する研究費は次年度に持ち越した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
DGCR8 遺伝子欠損iPS 細胞の作製に用いる遺伝子導入試薬、細胞培養試薬及び消耗品の購入に使用する。
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[Journal Article] Analysis of induced pluripotent stem cells carrying 22q11.2 deletion2016
Author(s)
Toyoshima M, Akamatsu W, Okada Y, Ohnishi T, Balan S, Hisano Y, Iwayama Y, Toyota T, Matsumoto T, Itasaka N, Sugiyama S, Tanaka M, Yano M, Dean B, Okano H, Yoshikawa T
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Journal Title
Translational Psychiatry
Volume: 6
Pages: e934
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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