自閉スペクトラム症における感覚障害を用いた診断マーカーの開発および病態解明研究

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K09865
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 安田 由華 大阪大学, 医学部附属病院, 助教 (20448062)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山森 英長 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90570250) ; 藤本 美智子 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (50647625) ; 藤野 陽生 大阪大学, その他の研究科, 助教 (20707343) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 自閉スペクトラム症 / 発達障害 / 感覚障害 / 中間表現型 / 生物学的精神医学

Outline of Annual Research Achievements

自閉スペクトラム症は対人的コミュニケーションと相互作用の質的な障害、常同的な行動・興味を特徴とする神経発達障害である。人種を問わず人口の約1%を冒し、遺伝因子と環境因子による多因子疾患である。他の精神疾患と比較して遺伝率が高い(～90%)ことより、遺伝因子の関与が大きいと考えられている。その病態は不明で、根本的治療方法はなく、疾患概念そのものが発展途上にある。2013 年には診断基準が改定され(DSM-5)、「感覚障害」の項目が新しく設けられた。しかし、感覚障害は、診断基準に採用されたにも関わらず、評価方法として定まったものがなく、メカニズムも不明である。そこで、本研究においては、感覚障害の診断の為の、客観的評価方法を同定し、診断マーカーを確立する。また、診断マーカーと、患者の認知機能、脳構造、神経生理機能、関連遺伝子との関連を検討し、病態解明の一助とすることを目的とする。
研究の方法としては、自閉スペクトラム症罹患者と健常対象者に対して、数種類の異種刺激を用いて知覚および痛みを定量化する。また、痛みの感受性の強さと痛みの質についても群間比較し、自閉スペクトラム症における痛みの特性を明らかとし、診断マーカーとして有効な、感覚障害の客観的評価方法を確立する。さらに、定量化した痛みと、臨床症状、言語性記憶、視覚性記憶、注意・集中力、遅延再生記憶、言語流暢性、ワーキングメモリー、知能などの認知機能、三次元脳構造画像などの脳MRI 画像、眼球運動などの神経生理機能のデータとの関連を明らかとする。また、痛みと、自閉スペクトラム症で特徴的な症候を組み合わせることにより、診断に寄与する因子を同定するとともに、被験者から採取したゲノムを用いて、リスク遺伝子と各種の評価項目との関連についても解析を進める。関連が高いリスク遺伝子については、細胞レベル、動物レベルで分子病態を明らかにする。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

我々は、年齢と性別をマッチさせた、自閉スペクトラム症罹患群と健常対照群において、異種刺激に対する痛覚閾値を定量化し、群間比較を行った。刺激には、知覚・痛覚定量分析装置（Pain Vision；ニプロ)と温冷痛覚刺激装置（PTHWAY: Medoc）を用いた。また、前述の方法で、痛みを感じるだけの十分な刺激量（痛み耐性閾値）を同定し、痛み耐性閾値における痛みの主観的評価を測定した。この際、痛みの測定方法として世界的に普及している、visual analogue scale(VAS)により痛みの強さを測定した。同時に、McGill Pain Questionnaire(MPQ)を測定し、痛みの質の感覚的側面と感情的側面の両方を定量した。その結果、痛みを感知する閾値と、痛み耐性閾値において、2群間における有意な差は認めなかった(VAS; electrical: p = 0.044, cold: p = 0.011, heat: p = 0.042）。一方、電気刺激と冷刺激に対する痛みの感情的側面における感覚は、自閉スペクトラム症罹患群において、健常対象群よりも有意に低かった(SF-MPQ; electrical: p = 0.0071, cold: p = 0.042)。以上の結果より、自閉スペクトラム症罹患者では、痛みの身体的な感覚には障害がないが、痛みを認知する過程が障害されていること可能性が示唆された。また、今回我々が用いた、痛みの感覚の測定方法は、自閉スペクトラム症の感覚障害の同定方法として、有益である可能性が示唆された。これらの成果について報告し、論文が受理された（yasuda et.al, Ann Gen Psychiatry.2016.15:8.）。この様に、既に成果が得られており、進捗は順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

平成28年度以降も、引き続いて被験者のリクルートを行い、さらにサンプル数を増やして、自閉スペクトラム症における感覚障害についての検討を行う。同時に、被験者より、臨床症状評価、記憶、注意・集中力、言語流暢性、ワーキングメモリー、知能などの認知機能、三次元脳構造画像などの脳MRI 画像、脳波、眼球運動などの神経生理機能のデータ、ゲノムサンプルを取得する。その上で、前述の評価項目について、臨床的諸検査の間の相関関係について、比較検討を進める。また、自閉スペクトラム症において特徴的に障害されると考えられている、神経生物学的な表現型である認知機能、脳MRI画像、神経生理機能とneuroligin、shank3などの自閉スペクトラム症のリスク多型、感覚障害などの関連について検討を進める。自閉スペクトラム症罹患群と健常対照群を比較検討し、差を認めた場合、その認知機能、生理学的検査の特徴、臨床症状などの評価項目と、リスク多型との関連について検討し、該当の遺伝子に着目して疾患の分子遺伝学的基盤を明らかにすることを目標とする。以上のようなアプローチにより、感覚障害のメカニズムを説明できるような、認知機能、生理機能、その他の中間表現型の特徴を見出すことが期待される。さらに、これらの障害された中間表現型とリスク遺伝子の関連が明らかになることで、自閉スペクトラム症の分子遺伝学的基盤が明らかとなり、生物学的な病態の理解が促進することにより、疾患の予防、早期診断、早期介入および治療に役立ち、非常に意義深いと考えられる。
さらに、自閉スペクトラム症が症候群であることを考慮し、知能を含む認知機能、常同性、感覚障害などを用いて、集積したサンプルを異なるサブタイプに分類し、同様の手法によって、サブタイプ特異的な診断マーカーを見出し、そのメカニズムを解明することにより、疾患の病態解明を目指す。

Causes of Carryover

研究計画に沿って研究を進めて必要に応じて執行したが、当初の見込み額と執行額が若干異なったために差異が生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

研究計画に変更はなく、予定どおりに次年度の研究計画に沿って、さらに研究を発展させるべく有効に使用する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Sensory cognitive abnormalities of pain in autism spectrum disorder: a case-control study. (2015)
  • Author(s): Yasuda Y, Hashimoto R, Nakae A, Kang H, Ohi K, Yamamori H, Fujimoto M, Hagihira S, Takeda M.
  • Journal Title: Ann Gen Psychiatry. Volume: 15：8
  • DOI: 10.1186/s12991-016-0095-1.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Association of copy number polymorphisms at the promoter and translated region of COMT with Japanese patients with schizophrenia. (2015)
  • Author(s): Higashiyama R, Ohnuma T, Takebayashi Y, Hanzawa R, Shibata N, Yamamori H, Yasuda Y, Kushima I, Aleksic B, Kondo K, Ikeda M, Hashimoto R, Iwata N, Ozaki N, Arai H.
  • Journal Title: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet Volume: 171 Pages: 447-457
  • DOI: 10.1002/ajmg.b.32426
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Whole-exome sequencing and neurite outgrowth analysis in autism spectrum disorder. (2015)
  • Author(s): Hashimoto R, Nakazawa T, Tsurusaki Y, Yasuda Y, Nagayasu K, Matsumura K, Kawashima H, Yamamori H, Fujimoto M, Ohi K, Umeda-Yano S, Fukunaga M, Fujino H, Kasai A, Hayata-Takano A, Shintani N, Takeda M, Matsumoto N, Hashimoto H.
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 61 Pages: 199-206
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.141
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of plasma transaminase levels on the peripheral blood glutamate levels and memory functions in healthy subjects. (2015)
  • Author(s): Kamada Y, Hashimoto R, Yamamori H, Yasuda Y, Takehara T, Fujita Y, Hashimoto K, Miyoshi E.
  • Journal Title: BBA Clin Volume: 5 Pages: 101-107
  • DOI: 10.1016/j.bbacli.2016.02.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Predicting employment status and subjective quality of life in patients with schizophrenia. (2015)
  • Author(s): Fujino H, Sumiyoshi C, Sumiyoshi T, Ysuda Y, Yamamori H, Ohi K, Fujimoto M, Hashimoto R, Takeda M, Imura O.
  • Journal Title: Schizophrenia Research: Cognition Volume: 3 Pages: 20-25
  • DOI: 10.1016/j.scog.2015.10.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Emerging Roles of ARHGAP33 in Intracellular Trafficking of TrkB and Pathophysiology of Neuropsychiatric Disorders. (2015)
  • Author(s): Nakazawa T, Hashimoto R, Sakoori K, Sugaya Y, Tanimura A, Hashimotodani Y, Ohi K, Yamamori H, Yasuda Y, Umeda-Yano S, Kiyama Y, Konno K, Inoue T, Yokoyama K, Inoue T, Numata S, Ohnuma T, Iwata N, Ozaki N, Hashimoto H, Watanabe M, Manabe T, Yamamoto T, Takeda M, Kano M.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 7 Pages: 10594
  • DOI: 10.1038/ncomms10594
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Assessment of a multi-assay biological diagnostic test for mood disorders in a Japanesepopulation. (2015)
  • Author(s): Yamamori H, Ishima T, Yasuda Y, Fujimoto M, Kudo N, Ohi K, Hashimoto K, Takeda M, Hashimoto R.
  • Journal Title: Neurosci Lett Volume: 612 Pages: 167-171
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.12.019
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glutamate Networks Implicate Cognitive Impairments in Schizophrenia: Genome-Wide Association Studies of 52 Cognitive Phenotypes. (2015)
  • Author(s): Ohi K, Hashimoto R, Ikeda M, Yamamori H, Yasuda Y, Fujimoto M, Umeda-Yano S, Fukunaga M, Fujino H, Watanabe Y, Iwase M, Kazui H, Iwata N, Weinberger DR, Takeda M.
  • Journal Title: Schizophr Bull Volume: 41 Pages: 909-18
  • DOI: 10.1093/schbul/sbu171
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dietary intake of sulforaphane-rich broccoli sprout extracts during juvenile and adolescence can prevent phencyclidine-induced cognitive deficits at adulthood. (2015)
  • Author(s): Shirai Y, Fujita Y, Hashimoto R, Ohi K, Yamamori H, Yasuda Y, Ishima T, Suganuma H, Ushida Y, Takeda M, Hashimoto K.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 24 Pages: e0127244
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0127244
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] グルタミン酸ネットワークが統合失調症の認知機能障害に関与する; 52種類の認知機能の全ゲノム関連研究 (2015)
  • Author(s): 大井一高、橋本亮太、山森英長、安田由華、藤本美智子、武田雅俊
  • Journal Title: 精神医学 Volume: 57 Pages: 1041-1054
• [Journal Article] 統合失調症の認知機能障害の神経科学基盤 (2015)
  • Author(s): 藤野陽生、安田由華、山森英長、藤本美智子、大井一高、福永雅喜、武田雅俊、橋本亮太
  • Journal Title: 臨床精神薬理 Volume: 18 Pages: 1519-1526
• [Journal Article] Imaging Genetics、ゲノム医科学と精神医学 (2015)
  • Author(s): 大井一高、橋本亮太、安田由華、山森英長、藤本美智子、武田雅俊
  • Journal Title: 分子精神医学 Volume: 2 Pages: 39(103)-45(109)
• [Presentation] 統合失調症の皮質下体積と認知・社会機能の相関解析 (2016)
  • Author(s): 越山太輔、福永雅喜、岡田直大、山森英長、安田由華、藤本美智子、山下典生、藤野陽生、渡邉嘉之、住吉チカ、住吉太幹、笠井清登、橋本亮太
  • Organizer: 第11回日本統合失調症学会
  • Place of Presentation: 群馬
  • Year and Date: 2016-03-25 – 2016-03-26
• [Presentation] ENIGMA-SZJ：統合失調症の皮質下体積のメタアナリシス (2016)
  • Author(s): 岡田直大、福永雅喜、山下典生、越山太輔、山森英長、安田由華、渡邉嘉之、根本清貴、橋本直樹、宮田淳、山末英典、松尾幸治、鬼塚俊明、川崎康弘、吉村玲児、鈴木道雄、武田雅俊、尾崎紀夫、笠井清登、橋本亮太
  • Organizer: 第11回日本統合失調症学会
  • Place of Presentation: 群馬
  • Year and Date: 2016-03-25 – 2016-03-26
• [Presentation] 統合失調症における補助診断ツールとしての眼球運動スコアの妥当性 (2016)
  • Author(s): 森田健太郎、三浦健一郎、藤本美智子、山森英長、安田由華、笠井清登、橋本亮太
  • Organizer: 第11回日本統合失調症学会
  • Place of Presentation: 群馬
  • Year and Date: 2016-03-25 – 2016-03-26
• [Presentation] ゲノム科学による霊長類脳の多様性の解明 (2016)
  • Author(s): 橋本亮太、中澤敬信、岡田直大、安田由華、山森英長、松村憲佑、永安一樹、藤本美智子、三浦健一郎、福永雅喜、笠井清登、橋本均
  • Organizer: 平成27年度 京都大学霊長類研究所共同利用研究会「霊長類脳科学の新しい展開とゲノム科学との融合」
  • Place of Presentation: 犬山
  • Year and Date: 2016-03-11 – 2016-03-12
  • Invited
• [Presentation] 長期低栄養で経過した神経性食思不振症のホメオスタシスについて (2016)
  • Author(s): 武田紗織、橋本亮太、安田由華、田中稔久
  • Organizer: 第118回近畿精神神経学会
  • Place of Presentation: 奈良
  • Year and Date: 2016-02-20
• [Presentation] 精神疾患における客観的な補助診断法の最前線、眼球運動を用いた統合失調症の客観的補助診断法 (2015)
  • Author(s): 三浦健一郎、橋本亮太、藤本美智子、山森英長、安田由華、藤野陽生、福永雅喜、武田雅俊
  • Organizer: 第45回日本神経精神薬理学会・第37回日本生物学的精神医学会合同年会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-09-24 – 2015-09-26
  • Invited
• [Presentation] 精神疾患における客観的な補助診断法の最前線、精神疾患における客観的な補助診断法の今後の方向性 (2015)
  • Author(s): 橋本亮太、山森英長、安田由華、藤本美智子、藤野陽生、三浦健一郎、福永雅喜、武田雅俊
  • Organizer: 第45回日本神経精神薬理学会・第37回日本生物学的精神医学会合同年会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-09-24 – 2015-09-26
• [Presentation] 統合失調症の前頭葉眼窩皮質における脳回パターン解析 (2015)
  • Author(s): 磯村周一、橋本亮太、中村元昭、山下典生、大井一高、山森英長、藤本美智子、安田由華、鬼塚俊明
  • Organizer: 第45回日本神経精神薬理学会・第37回日本生物学的精神医学会合同年会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-09-24 – 2015-09-26
• [Presentation] 統合失調症における補助診断ツールとしての眼球運動スコアの有用性 (2015)
  • Author(s): 藤本美智子、橋本亮太、三浦健一郎、山森英長、安田由華、大井一高、岩瀬真生、武田雅俊
  • Organizer: 第45回日本神経精神薬理学会・第37回日本生物学的精神医学会合同年会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-09-24 – 2015-09-26
• [Presentation] 複数のバイオマーカーを用いた統合失調症の補助診断方法確立の検討 (2015)
  • Author(s): 山森英長、橋本亮太、石間環、藤本美智子、安田由華、大井一高、新津富央、沼田周助、大森哲郎、伊豫雅臣、橋本謙二、武田雅俊
  • Organizer: 第45回日本神経精神薬理学会・第37回日本生物学的精神医学会合同年会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-09-24 – 2015-09-26
• [Presentation] 統合失調の皮質下体積と認知機能の相関解析 (2015)
  • Author(s): 越山太輔、福永雅喜、岡田直大、山下典生、山森英長、安田由華、藤本美智子、大井一高、藤野陽生、笠井清登、橋本亮太
  • Organizer: 第45回日本神経精神薬理学会・第37回日本生物学的精神医学会合同年会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-09-24 – 2015-09-26
• [Presentation] ENIGMA-SZJ：統合失調症の皮質下体積のメタアナリシス (2015)
  • Author(s): 岡田直大、福永雅喜、山下典生、越山太輔、山森英長、大井一高、安田由華、藤本美智子、渡邉嘉之、八幡憲明、根本清貴、磯部昌憲、磯村周一、夏堀龍暢、成田尚、橋本直樹、宮田淳、小池進介、高橋努、山末英典、松尾幸治、鬼塚俊明、飯高哲也、吉村玲児、渡邉義文、鈴木道雄、武田雅俊、尾崎紀夫、笠井清登、橋本亮太
  • Organizer: 第45回日本神経精神薬理学会・第37回日本生物学的精神医学会合同年会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-09-24 – 2015-09-26
• [Presentation] 精神疾患患者における末消血中SHATI/NAT8LのDNAメチル化率の低下 (2015)
  • Author(s): 岩田美奈、宇野恭介、宮崎杜夫、袖山健吾、山森英長、藤本美智子、安田由華、橋本亮太、宮本嘉明、鍋島俊隆、武田雅俊、新田淳美
  • Organizer: 第45回日本神経精神薬理学会・第37回日本生物学的精神医学会合同年会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-09-24 – 2015-09-26
• [Presentation] ウエクスラー式知能検査簡略版の開発：機能的転帰との関連 (2015)
  • Author(s): 住吉チカ、藤野陽生、住吉太幹、安田由華、山森英長、大井一高、藤本美智子、橋本亮太、武田雅俊
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [Presentation] 社会機能は統合失調症患者の主観的QoLを予測する (2015)
  • Author(s): 藤野陽生、住吉チカ、住吉太幹、安田由華、山森英長、大井一高、藤本美智子、橋本亮太、武田雅俊、井村修
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [Presentation] 自閉症の疾患特異的候補遺伝子の機能的スクリーニング (2015)
  • Author(s): 松村憲佑、橋本亮太、中澤敬信、鶴崎美徳、安田由華、永安一樹、川島和、山森英長、藤本美智子、大井一高、梅田知美、福永雅喜、藤野陽生、笠井淳司、早田敦子、新谷紀人、武田雅俊、松本直通、橋本均
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [Presentation] Comorbidity of psychiatric disorders in chronic pain. (2015)
  • Author(s): Hashimoto R, Yasuda Y, Nakae A, Yamamori H, Fujimoto M, Ohi K, Kou K, Hagihira S, Miki K, Yukioka M, Takeda M.
  • Organizer: 12th World Congress of Biological Psychiatry 2015
  • Place of Presentation: Athens, Greece
  • Year and Date: 2015-06-14 – 2015-06-18
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Intermediate phenotype strategy for discovering disease related gene network (2015)
  • Author(s): Hashimoto R, Ohi K, Ikeda M, Yamamori H, Yasuda Y, Fujimoto M, Fukunaga M, Fujino H, Watanabe Y, Iwata N, Takeda M.
  • Organizer: 12th World Congress of Biological Psychiatry 2015
  • Place of Presentation: Athens, Greece
  • Year and Date: 2015-06-14 – 2015-06-18
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Predicting social functioning and subjective quality of life in patients with schizophrenia. (2015)
  • Author(s): Fujino H, Sumiyoshi C, Sumiyoshi T, Yasuda Y, Yamamori H, Ohi K, Fujimoto M, Hashimoto R, Takeda M, Imura O.
  • Organizer: WPA regional congress
  • Place of Presentation: Osaka, Japan
  • Year and Date: 2015-06-04 – 2015-06-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Saliency-guided eye movement during free-viewing in schizophrenic patients. (2015)
  • Author(s): Yoshida M, Miura K, Hashimoto R, Fujimoto M, Yamamori H, Yasuda Y, Ohi K, Fukunaga M, Takeda M, Isa T.
  • Organizer: VCC 2015(Vision science society 2015)
  • Place of Presentation: Florida, U.S.A.
  • Year and Date: 2015-05-15 – 2015-05-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The reliability of an integrated eye movement score for biological marker of schizophrenia. (2015)
  • Author(s): Fujimoto M, Hashimoto R, Miura M, Yamamori H, Yasuda Y, Ohi K, Iwase M, Takeda M.
  • Organizer: The Korean Neuropsychiatric Association
  • Place of Presentation: Seoul, Korea
  • Year and Date: 2015-04-03 – 2015-04-04
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] 分子精神医学研究グループ | 大阪大学精神科 大阪大学大学院医学系研究科精神医学教室
  • URL: http://www.sp-web.sakura.ne.jp/lab/index.html