抗がん剤の個別化治療を可能とするSPECTを利用した高精度多剤耐性予測法の確立

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K09949
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 小林 正和 金沢大学, 健康増進科学センター, 助教 (30444235)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 川井 恵一 金沢大学, 保健学系, 教授 (30204663)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: SPECT / 小動物イメージング / トランスポータ / 抗がん剤 / 個別化治療

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、抗がん剤の個別化治療を目指し、単光子放出断層撮像法(SPECT)を用いた従来の多剤耐性予測法と比べて、抗がん剤の動態に関与するトランスポータの種類と発現量を考慮した高精度な多剤耐性予測法を確立する。この目標を達成するため、平成27年度には、放射性医薬品と排泄型薬物トランスポータを強制発現させたベシクルを用いて検討した結果、[99mTc]sestamibiはP-gpとMRP1、[99mTc]tetrofosminはP-gpとMRP1-3、[131I]adsterolはBCRPのみ関与することが判明したため、平成28年度は、これらのトランスポータが高発現している腫瘍細胞(SK-N-SH、H441、A549、SK-MEL-28とPC-3）を用いて、各放射性医薬品と各トランスポータの親和性を再確認した。その結果、[99mTc]sestamibiとP-gpやMRP1の親和性は、[99mTc]tetrofosminよりも高かったため、[99mTc]sestamibiは、[99mTc]tetrofosminよりも腫瘍から多量かつ迅速に排泄されることが予想された。一方、[99mTc]tetrofosminとMRP2とMRP3の関与は少なかったが、[99mTc]sestamibiよりも腫瘍細胞に発現する多種類の多剤耐性を確認できると思われた。
さらに、上記の結果をin vivoで確認するために必要な小動物SPECT装置の性能評価を行った。MILabs社製小動物用SPECT装置U-SPECT/CTにおいて、ファントムを使用して性能を評価した結果、感度525 cps/MBq、空間分解能0.4 mmという結果が得られた。これは他のSPECT装置と比較して高感度であったが、分解能は若干低かった。また、この結果を基に、低放射能計測値で撮像可能な最適な撮像条件を設定することに成功した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成27年度には、放射性医薬品と排泄型薬物トランスポータを強制発現させたベシクルを用いて検討した結果、[99mTc]sestamibiはP-gpとMRP1、[99mTc]tetrofosminはP-gpとMRP1-3、[131I]adsterolはBCRPのみ関与することが判明したため、平成28年度は、これらのトランスポータが高発現している腫瘍細胞(SK-N-SH、H441、A549、SK-MEL-28とPC-3）を用いて、各放射性医薬品と各トランスポータの親和性を再確認した。その結果、[99mTc]sestamibiとP-gpやMRP1の親和性は、[99mTc]tetrofosminよりも高かったため、[99mTc]sestamibiは、[99mTc]tetrofosminよりも腫瘍から多量かつ迅速に排泄されることが予想された。一方、[99mTc]tetrofosminとMRP2とMRP3の関与は少なかったが、[99mTc]sestamibiよりも腫瘍細胞に発現する多種類の多剤耐性を確認できると思われた。
さらに、上記の結果をin vivoで確認するために必要な小動物SPECT装置の性能評価を行った。MILabs社製小動物用SPECT装置U-SPECT/CTにおいて、ファントムを使用して性能を評価した結果、感度525 cps/MBq、空間分解能0.4 mmという結果が得られた。これは他のSPECT装置と比較して高感度であったが、分解能は若干低かった。また、この結果を基に、低放射能計測値で撮像可能な最適な撮像条件を設定することに成功した。このように本研究はおおむね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

平成29年度は、小動物SPECT装置を用いて、[131I]adsterolがBCRPのみに関与することを実験動物を用いて再確認する。その後、[131I]adsterolを基本骨格とした特定の取込型と排泄型薬物トランスポータに高い親和性を有する新規SPECT薬剤の開発を目指す。これまでの結果から、既存のSPECT用放射性医薬品である[131I]adsterolが数種類ある排泄型薬物トランスポータの中でBCRPのみに高い親和性を有することが判明した。これまでBCRPのみに関与する放射性薬剤の報告はないためこの結果は画期的であるが、当薬剤の肝臓やがん等への集積があまり多くなく、投与後集積までの時間も長いと予想されるため、実験動物を用いて確認する。このような結果になった場合には、本研究で進めている高精度多剤耐性予測法への適応は難しいと考えられるために、[131I]adsterolの化学構造を基に、置換基などの修飾を加えることで取込型薬物トランスポータの関与を高める工夫を行う。

Causes of Carryover

消耗品の購入の一部を平成28年度ではなく、平成29年度に購入する予定としたため、少量の残額が生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

平成28年度の未使用額と平成29年度の請求額を使用して、平成29年度の実験に必要な物品を購入予定のため、平成29年度の研究計画の推進に問題ないと考えている。

Research Products

• [Int'l Joint Research] National Institutes of Health/MD Anderson Cancer Center(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: National Institutes of Health/MD Anderson Cancer Center
• [Journal Article] Relationship between [14C]MeAIB uptake and amino acid transporter family gene expression levels or proliferative activity in human carcinoma cells: comparison with [3H]Methionine uptake. (2017)
  • Author(s): Kagawa S, Nishii R, Higashi T, Yamaguchi H, Ogawa E, Ono M, Okudaira H, Kobayashi M, Yoshimoto M, Shikano N, Kawai K.
  • Journal Title: Nuclear Medicine and Biology Volume: 49 Pages: 8-15
  • DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2017.01.008
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 11C-DPA-713 has much greater specific binding to translocator protein 18kDa (TSPO) in human brain than 11C-(R)-PK11195. (2017)
  • Author(s): Kobayashi M, Jiang T, Telu S, Zoghhi SS, Gunn R, Rabiner EA, Owen DR, Guo Qi, Pike VW, Innis RB, Fujita M.
  • Journal Title: Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1177/0271678X17699223
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Assessment of Amino Acid/Drug Transporters for Renal Transport of [18F]Fluciclovine (anti-[18F]FACBC) in Vitro. (2017)
  • Author(s): Ono M, Oka S, Okudaira H, Kobayashi M, Kawai K, Yoshimura H.
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 17 Pages: pii:E1730
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Difference in accumulation and the transport mechanism of L- and D-methionine in high- and low-grade human glioma cells. (2017)
  • Author(s): Kobayashi M, Mizutani A, Nishi K, Nakajima S, Shikano N, Nishii R, Fukuchi K, Kawai K.
  • Journal Title: Nuclear Medicine and Biology Volume: 44 Pages: 78-82
  • DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2016.09.003
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Stimultaneous acquisition of 99mTc and 123I-labeled radiotracers using a preclinical SPECT scanner with CZT detectors. (2016)
  • Author(s): Kobayashi M, Matsunari I, Nishi K, Mizutani A, Miyazaki Y, Ogai K, Sugama J, Shiba K, Kawai K, Kinuya S.
  • Journal Title: Annuls of Nuclear Medicine Volume: 30 Pages: 263-71
  • DOI: 10.1007/s12149-015-1055-6
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Compasion in healthy subjects of four PET radioligands to image translocator protein 18kDa (TSPO). (2016)
  • Author(s): Innis RB, Fujita M, Kobayashi M, Ikawa M, Jiang TH, Haskali MB, Telu S, Castellano S, Taliani S, Zoghbi SS, Pike VW.
  • Organizer: The 11th International Symposium on Functional Neuro Receptor Mapping of the Living Brain
  • Place of Presentation: Boston, USA
  • Year and Date: 2016-07-13 – 2016-07-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Different of accumulation and transport mechanism of 11C-labeled L- and D-methionine in high and low-grade tumor cells. (2016)
  • Author(s): Kobayashi M, Mizutani A, Nishi K, Nakajima S, Shikano N, Nishii R, Kawai K.
  • Organizer: SNMMI 2016 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Sandiego, USA
  • Year and Date: 2016-06-11 – 2016-06-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 99mTc放射性医薬品における腫瘍細胞外排泄機序の違い. (2016)
  • Author(s): 小林正和, 水谷明日香, 辻内孝文, 西弘大, 福地一樹, 川井恵一.
  • Organizer: 第11回日本分子イメージング学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場 (兵庫県神戸市)
  • Year and Date: 2016-05-28 – 2016-05-29