CAGE結果を用いた血中microRNAの大腸がん抗がん剤感受性判定マーカー開発

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K10035
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 高橋 玄 順天堂大学, 医学部, 准教授 (40445549)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小見山 博光 順天堂大学, 医学部, 非常勤講師 (30348982) ; 加藤 俊介 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40312657) ; 茂櫛 薫 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60569292)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: CAGE解析 / microRNA / 抗がん剤感受性 / 治療効果判定 / 腫瘍メーカー / 大腸癌

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は，大腸がんの新たな血中マーカーとしてのmicroRNA を特定することであり，臨床応用を目標とする．長らく抗がん剤治療が適さないとされてきた大腸がんであったが，近年，抗腫瘍効果の高い分子標的薬の開発により飛躍的に治療選択肢が増えた．
しかし既存のCEAや　CA19-9，p53抗体などの大腸がんマーカーでも採血のみでがんを診断することは難しく，早期診断は困難である．様々な抗がん剤を含む幅広い選択肢から最適な治療選択を行うための指標となる高い診断力を持ったマーカーの新規開発が急務となっている．
報告者らは大腸癌の血中腫瘍マーカー候補としてのmicroRNAの抽出・特定を目的として，同一患者の治療適応前後のマイクロアレイ解析を行い，比較解析を行った．報告者らのグループにて既に保存してあった大腸がん患者の検体を用いることでこの比較解析が可能となった．さらに報告者らはstageごとに症例を選抜したうえでRNAを抽出し，microRNAの解析を行い，大腸癌診断マーカー候補となるmicroRNAを特定した．これらのマーカー候補遺伝子の発現の変動に着目して患者の経過を追跡し，目下，各種治療効果との対照を進めている．本研究結果から，血中microRNAの新たな診断マーカー，治療効果判定因子としての臨床応用可能性が明らかになってきている．
この成果は　大腸癌の早期発見や　診断の簡便化、信頼性向上の観点から有意義であるとともに、日本の知的財産の活用という側面でも貴重である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

網羅的な発現解析の結果，当初想定したよりも病態特異的に発現異常が見られる候補遺伝子を多数挙げることができた点においては，進展であるといえる．一方，このために判定マーカー候補の選抜に時間を要したこと，またこの分野の急進に鑑み症例数を増やし発現レベルを検証することが望ましいと考えたことから研究期間の延長を申請した．
以上を合わせ，研究は概ね順調に進展していると考えられる．

Strategy for Future Research Activity

この分野の急進に鑑み，30年度はこれまでに得たデーターに加え，症例数を増やしマーカー候補の発現レベルを検証していく予定である．またstageごとの症例選抜，同一患者検体の遺伝子発現，その他各種分析結果の追跡，臨床データーの追跡を行い，抗がん剤を含む各種治療の効果との対照も検討していく．なお作成中の論文原稿に追加データを加え，効果的な研究成果公表の準備を行う．

Causes of Carryover

網羅的な発現解析の結果，当初想定したよりも病態特異的に発現異常が見られる候補遺伝子を多数挙げることができたため，判定マーカー候補の選抜に時間を要した．このため
データー解析に要する経費について次年度使用額が生じた．一方，一部既存設備の利用により一部の研究資材の購入を延期した．
この分野の急進に鑑み，30年度はこれまでに得たデーターに加え，症例数を増やしマーカー候補の発現レベルを検証するために追加の試薬・消耗品の購入を予定している．なお統合解析を要するデーターの量がますます膨大になってきており，解析のために十分な人員を要する．これまで見送ってきたアルバイトの雇用のため，人件費が必要である．

Research Products

• [Journal Article] Pharmacological targeting of neutrophil serine proteases prevents lethality in dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis in mice (2018)
  • Author(s): Ro H, Munakata S, Ueyama T, Komiyama H, Takahashi M, Kojima Y, Tomiki Y, Sakamoto K
  • Journal Title: Journal of Gastrointestinal & Digestive System Volume: 8 Pages: --
  • DOI: 10.4172/2161-069X.1000551
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Survival benefit of lymph node dissection in surgery for colon cancer in elderly patients:multicenter propensity score-matched study in Japan. (2018)
  • Author(s): Takahashi M, Niitsu H, Sakamoto K, Hinoi T, Hattori M, Goto M, Bando H, Hazama S, Maeda K, Okita K, Horie H, Watanabe M; Japan Society of Laparoscopic Colorectal Surgery.
  • Journal Title: Asian J Endosc Surg Volume: 2018 Mar 30 Pages: --
  • DOI: 10.1111/ases.12474.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neutrophil-lymphocyte ratio as a prognostic factor in incurable stage IV colorectal cancer. (2018)
  • Author(s): Munakata S, Sugimoto K, Honjo K, Kawai M, Kawano S, Kamiyama H, Ouchi M, Takahashi M, Tomiki Y, Sakamoto K.
  • Journal Title: Open Journal of Gastroenterology Volume: 8(02) Pages: 45-56.
  • DOI: 10.4236/ojgas.2018.82005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification and characterization of a novel <i>adenomatous polyposis coli</i> mutation in adult pancreatoblastoma (2018)
  • Author(s): Yamaguchi S, Fujii T, Izumi Y, Fukumura Y, Han M, Yamaguchi H, Akita T, Yamashita C, Kato S, Sekiya T.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9(12) Pages: 10818-10827.
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24017
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Molecular and clinical features of the TP53 signature gene expression profile in early-stage breast cancer. (2018)
  • Author(s): Yamaguchi S, Takahashi S, Mogushi K, Izumi Y, Nozaki Y, Nomizu T, Kakugawa Y, Ishida T, Ohuchi N, Ishioka C, Kato S.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9(18) Pages: 14193-14206
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24447
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Salivary Chromogranin A as a Psychosomatic Stress Marker is suppressed in Laparoscopic Surgery compared with Open Surgery for Colon Cancer. (2017)
  • Author(s): Ishiyama S, Sakamoto K, Kamiyama H, Niwa K, Sugimoto K, Takahashi M, KojimaY, Goto M, Okuzawa A, Tomiki Y:
  • Journal Title: Juntendo Medical Journal Volume: 63 Pages: 88-94
  • DOI: 10.14789/jmj.63.88
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Minimally invasive surgery for colorectal cancer. (2017)
  • Author(s): Sakamoto K, Tsukamoto R, Kawano S, Kawai M, Niwa K, Ishiyama S, Sugimoto K, Kamiyama H, Komiyama H, Takahashi M, Kojima Y, Goto M, Okuzawa A, Tomiki Y:
  • Journal Title: Juntendo Medical Journal Volume: 63 Pages: 384-392.
  • DOI: 10.14789/jmj.63.384
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Propensity score analysis in the comparison of long-term outcomes for locally advanced colon cancer. (2017)
  • Author(s): Sugimoto K, Sakamoto K, Ichikawa R, Kure K, Honjo K, Ro H, Takahashi R, Kawano, Niwa K, Ishiyama S, Kamiyama H, Komiyama H, Takahashi M, Kojima Y, Goto M, Okuzawa A, Ishibiki Y, Tomiki Y
  • Journal Title: Juntendo Medical Journal Volume: 63 Pages: 264-272
  • DOI: 10.14789/jmj.63.264
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ARID2 modulates DNA damage response in human hepatocellular carcinoma cells. (2017)
  • Author(s): Oba A, Shimada S, Akiyama Y, Nishikawaji T, Mogushi K, Ito H, Matsumura S, Aihara A, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Asahara H, Kaida A, Miura M, Tanabe M, Tanaka S.
  • Journal Title: J Hepatol Volume: 66 Pages: 942-951.
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2016.12.026
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Correlation of EGFR or KRAS mutation status with 18F-FDG uptake on PET-CT scan in lung adenocarcinoma. (2017)
  • Author(s): Takamochi K, Mogushi K, Kawaji H, Imashimizu K, Fukui M, Oh S, Itoh M, Hayashizaki Y, Ko W, Akeboshi M, Suzuki K.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 12(4):e0175622. Pages: --
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0175622
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Semaphorin 3C has a possibility of a new prognostic marker in colorectal cancer. (2017)
  • Author(s): Kawano S, Komiyama H, Takahashi M, Sakamoto K et al
  • Organizer: 110th AACR, Washington DC,
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Postoperative adjuvant chemotherapy improves survival in stage II colon cancer ? a propensity score matching analysis. (2017)
  • Author(s): Tsukamoto R, Takahashi M, Sakamoto K et al.
  • Organizer: 110th AACR, Washington DC,
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Production of monoclonal antibodies against amino acid transporter SLC7A1 to develop novel therapy for colorectal cancer. (2017)
  • Author(s): Fukaya M, Komiyama H, Sugimoto K, Kamiyama H, Sakamoto K:
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会, 横浜
• [Presentation] Identification of a novel diagnostic marker for colon cancer through comprehensive microRNA analysis. (2017)
  • Author(s): Tsukamoto R, Komiyama H, Hosoya M, Kure K, Okazawa Y, Mizukoshi K, Fukaya M, Sugimoto K, Kamiyama H, Tomiki Y, Sakamoto K:
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会 横浜
• [Remarks] 順天堂大学大学院 下部消化管外科学
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kabusyoukakan/