グルカゴン遺伝子ノックアウトマウスを用いた膵内分泌腫瘍に対する治療・予防法の開発

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K10049
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 菊森 豊根 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90402635)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 膵内分泌腫瘍 / グルカゴン / EMT / mTOR阻害剤

Outline of Annual Research Achievements

膵神経内分泌腫瘍（ｐＮＥＴ）は膵島細胞から発生する稀な腫瘍であり、悪性の経過をたどることが多い。また遺伝性腫瘍症候群として発生することもある。近年ｐＮＥＴに対する分子標的薬が臨床に導入されてきているが、治療効果はまだ限定的である。また遺伝性腫瘍症候群におけるｐＮＥＴの発生抑制効果を臨床的に示された薬剤はまだない。我々が開発したグルカゴン遺伝子ノックアウトマウスにおいてはｐＮＥＴに組織学的また、生物学的態度が酷似した腫瘍が発生する。このモデルマウスを用いて、ｐＮＥＴの発生さらに転移に至る分子生物学的過程の検討、各種分子標的薬剤の治療効果の検討、さらに発生予防を期待できる薬剤の効果を検討する。
平成28年度以降の研究計画に挙げた、薬物投与により膵腫瘍の発生抑制が認められるかどうかを検討するテーマに対しては、mTOR阻害剤であるエベロリムスをこのモデルマウスに生後早期より経消化管投与により継続投与し、膵島細胞の過形成が抑制されることを確認した。
エベロリムス投与により過形成が抑制されたモデル動物における膵島細胞と、対照薬を投与されたモデル動物における膵島細胞における細胞増殖因子（AKT、mTOR、VEGFなど）の発現の差異を検討した。また、上皮間葉移行に関与するとされる遺伝子産物や抗アポトーシス作用を持つ遺伝子産物の発現も検討した。
エベロリムスのさらなる長期投与によって膵島腫瘍の発生抑制が可能かどうかを検討している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

動物実験については、当該研究課題が開始される以前より、研究施設で継代飼育されているために、実験材料の入手、薬剤による介入が容易であるため。

Strategy for Future Research Activity

1．継代維持されているグルカゴン遺伝子ノックアウトマウスの膵島細胞の悪性化における細胞内遺伝子発現を網羅的に検討する。
2. グルカゴン遺伝子ノックアウトマウスに生後早期よりmTOR阻害剤であるエベロリムスを長期投与して、膵島腫瘍の発生抑制が可能かどうかを検討する。
以上2つの課題について、研究を推進する。

Causes of Carryover

平成28年度の研究計画実施に対して実際に試薬等を新たに必要とすることがなかったため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

動物実験、薬物介入試験などの研究計画を遅滞なく進捗するために、実験動物用資材、実験試薬等に適切に試用する。

Research Products

• [Presentation] 多発性内分泌腫瘍症の診断と治療 当院のMEN1に随伴する腫瘍の検討 (2016)
  • Author(s): 武内 大, 稲石 貴弘, 宮嶋 則行, 安立 弥生, 大西 英二, 柴田 雅央, 高野 悠子, 中西 賢一, 野田 純代, 林 裕倫, 角田 伸行, 菊森 豊根, 今井 常夫
  • Organizer: 第28回日本内分泌外科学会総会
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市 ロイヤルホールヨコハマ
  • Year and Date: 2016-05-26