2015 Fiscal Year Research-status Report
遺伝性乳癌のスプライシング改変による新たな治療法をめざす
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15K10050
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
大江 賢治 京都大学, 学内共同利用施設等, 講師 (30419527)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 遺伝性乳癌 / スプライシング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
BRCA1 5382insC変異は、多くの乳癌・卵巣癌において認められる。この変異を内在性にもつHCC1937細胞において、変異の存在するエキソン20をスキップさせることができれば、コドンのフレームを修正でき、治療につながると考えられる。スプライシング是正化合物のTG003,SRPIN340添加によるエクソン・スキップ誘導を試みたが、エキソン20のスキップを認めなかった。エキソン・スキップを確実に行うため、スプライス・スイッチ・オリゴの使用を検討している。TG003は、exon 20のスキップを認めなかったが、mRNAレベルにおいてBRCA1の発現の上昇を認めた。この現象は、分化したC2C12筋肉細胞のRNA-seqデータにおいても認められ、スプライシングよりもBRCA1遺伝子の転写量に関係している可能性がある。TG003はSR蛋白質のリン酸化を阻害するが、SR蛋白質が転写や3’末端プロセッシングを制御する報告があり、この原因を追究している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
代表的なスプライシング是正化合物TG003やSRPIN340では、エキソン・スキッピングを認めなかった。当初の計画では、この場合、新たなスプライシング是正化合物をスクリーニング予定であったが、より確実で特異性の高いスプライス・スイッチ・オリゴの使用を検討している。
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| Strategy for Future Research Activity |
スプライス・スイッチ・オリゴによるBRCA1 5382insC変異を認めるエキソン20のスキップを試みて、BRCA1蛋白質の発現への影響、HCC1937細胞の癌増殖進展に対する影響を検討する。また、TG003がBRCA1のスプライシング以外の段階で発現を調節している可能性がある、という興味深い結果を得たので、他の乳癌細胞への影響を調べ報告したいと考えている。
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[Journal Article] Identification of a gene associated with autosomal dominant late-onset Parkinson's disease: a genome-wide linkage and sequencing study.2015
Author(s)
Funayama M, Ohe K, Amo T, Furuya N, Yamaguchi J, Saiki S, Li Y, Ogaki K, Ando M, Yoshino H, Tomiyama H, Nishioka K, Hasegawa K, Saiki H, Satake W, Mogushi K, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Toda T, Mizuno Y, Uchiyama Y, Ohno K, Hattori N.
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Journal Title
The Lancet Neurology
Volume: 14
Pages: 274-282
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Rectifier of aberrant mRNA splicing recovers tRNA modification in familial dysautonomia.2015
Author(s)
Yoshida M, Kataoka N, Miyauchi K, Ohe K,Iida K, Yoshida S, Nojima T, Okuno Y, Onogi H, Usui T, Takeuchi A, Hosoya T, Suzuki T, Hagiwara M.
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Journal Title
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
Volume: 112
Pages: 2764-2769
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Identification of RNA-binding proteins responsible for aberrant tissue-specific splicing of the IKBKAP gene in Familial dysautonomia2015
Author(s)
Kenji Ohe, Mayumi Yoshida, Akiko Nakano-Kobayashi, Kensuke Ninomiya, Maki Sakuma, Tomomi Usui, Takayuki Nojima, Naoyuki Kataoka, Masatoshi Hagiwara
Organizer
EUKARYOTIC mRNA PROCESSING meeting 2015, Cold Spring Harbor Laboratory
Place of Presentation
New York, USA
Year and Date
2015-08-18 – 2015-08-22
Int'l Joint Research
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