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2015 Fiscal Year Research-status Report

食道手術前補助療法の奏効性に関与するエピゲノム異常

Research Project

Project/Area Number 15K10124
Research InstitutionNational Center for Global Health and Medicine

Principal Investigator

山田 和彦  国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, その他 (70401081)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 河村 由紀  国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所・肝炎・免疫研究センター・消化器疾患研究部, 消化器病態生理研究室長 (10392391)
Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywords癌 / 食道扁平上皮癌 / 化学放射線療法
Outline of Annual Research Achievements

食道手術は解剖学的にも最も困難な手術の1つであり、術後の管理も難しい。化学放射線療法の有効性を示すエビデンスに基づき、近年では術前補助療法として標準的に施行されているが、一方で高齢者への術前補助療法の施行は患者の体力を消耗し、周術期管理をより困難にする場合がある。食道粘膜におけるエピジェネティックな変化はその症例の持つ様々な背景リスクを反映すると考えられるので、本研究では術前補助療法の奏効に関与するエピゲノム要因の探索を目指し、網羅的遺伝子発現、エピゲノム解析を行った。初年度は、術前に補助化学(放射線)療法を施行した食道手術症例の食道手術組織の病変部、非病変部を対象として網羅的解析を行った。トランスクリプトーム解析はRNA-seqにより、メチローム解析はMeDIP-seqにより施行した。RNA-seqにより得られた発現プロファイルを、術前補助化学(放射線)療法奏効症例と非奏効症例で比較解析し、両者で発現レベルの異なる遺伝子を抽出した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

術前に補助化学(放射線)療法を施行した食道手術症例のうち、年齢、全身合併症の有無、喫煙・飲酒等の背景因子を考慮した治療奏効症例および非奏効症例を抽出し、その食道手術組織の病変部、非病変部を対象としてトランスクリプトーム解析、メチローム解析を施行した。トランスクリプトーム解析は、食道検体組織より抽出したRNAよりRNA-seqライブラリーを作製し、次世代シークエンサーにより網羅的に解析した。メチローム解析は、同一の食道検体組織より抽出したDNAに対してメチル化CpG結合タンパク質(MBD2)を用いた免疫沈降(MeDIP)を行い、得られたDNAから作製したライブラリーを次世代シークエンサーにより網羅的に解析した。RNA-seqにより得られた発現プロファイルを、術前補助化学(放射線)療法奏効症例と非奏効症例で比較解析し、両者で発現レベルの異なる遺伝子を抽出した。現在、術前補助化学(放射線)療法奏効症例と非奏効症例でDNAメチル化レベルの異なる領域(DMR)を検索した結果を、トランスクリプトーム解析結果とバイオインフォマティックス統合解析中である。

Strategy for Future Research Activity

初年度に引き続き、トランスクリプトーム解析、メチローム解析の統合解析を進める。治療応答性との関連が示唆されたDMRについては、Pyrosequence法によるDNAメチル化定量法を確立し、多数検体を対象として後ろ向きに検討する。治療応答性との関連が示唆された遺伝子は、リアルタイムPCR法による遺伝子発現変化の確認を行う。抗体用いた組織化学的解析が可能な分子については、多数検体を対象とした後ろ向きに検討を行い、タンパク発現変化についても確認する。さらに、本研究で見出された治療応答性に関連する遺伝子について、ヒト正常食道扁平上皮細胞(HEEpiC等)およびヒト食道癌細胞株(KYSE30、OE21、TE4等)に強制発現、または、siRNAを用いた発現抑制を行って、分化や、細胞の増殖/運動/浸潤能等に及ぼす影響を解析し、細胞の分化異常・癌化や治療抵抗性の獲得にどのように関与するかを明らかにする。本研究で見出したエピゲノム変化については、ヒト食道癌細胞株(KYSE30、OE21、TE4等)に対してDNAメチル化阻害剤5-aza-2’-deoxycytidine (5-aza) 及びヒストン脱アセチル化阻害剤トリコスタチンA (TSA) 処理等を行い、DNAメチル化異常やヒストン修飾を解除した場合、遺伝子の発現に変化を及ぼすか否かを検証する。

  • Research Products

    (21 results)

All 2016 2015

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results) Book (3 results)

  • [Journal Article] Aberrant DNA hypermethylation reduces the expression of the desmosome-related molecule periplakin in esophageal squamous cell carcinoma2015

    • Author(s)
      Otsubo T, Hagiwara T, Tamura-Nakano M, Sezaki T, Miyake O, Hinohara C, Shimizu T, Yamada K, Dohi T, Kawamura YI.
    • Journal Title

      Cancer Medicine

      Volume: 4 Pages: 415-425

    • DOI

      10.1002/cam4.369.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Intussusception causing postoperative intestinal obstruction following free jejunum transfer in adults: two case reports and review of the literature.2015

    • Author(s)
      Matsumoto A, Watanabe M, Shigaki H, Okumura Y, Nishida K, Mine S, Yamada K, Yanaga K, Sano T.
    • Journal Title

      Surg Case Rep

      Volume: 1 Pages: Epub

    • DOI

      10.1186/s40792-015-0028-2

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Oesophageal cancer with an aberrant right subclavian artery accompanied by a thoracic duct anomaly.2015

    • Author(s)
      Oya S, Mine S, Watanabe M, Yamada K.
    • Journal Title

      Eur J Cardiothorac Surg

      Volume: 48 Pages: e55-7

    • DOI

      doi: 10.1093/ejcts/ezv224.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Salvage Esophagectomy After Definitive Chemoradiotherapy for Patients with Esophageal Squamous Cell Carcinoma: Who Really Benefits from this High-Risk Surgery?2015

    • Author(s)
      Watanabe M, Mine S, Nishida K, Yamada K, Shigaki H, Matsumoto A, Sano T.
    • Journal Title

      Ann Surg Oncol.

      Volume: 22 Pages: 4438-44

    • DOI

      10.1245/s10434-015-4556-6.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Long-term outcome of esophagectomy for primary malignant melanoma of the esophagus: a single-institute retrospective analysis.2015

    • Author(s)
      Harada K, Mine S, Yamada K, Shigaki H, Oya S, Baba H, Watanabe M.
    • Journal Title

      Dis Esophagus.

      Volume: Epub Pages: Epub

    • DOI

      10.1111/dote.12331.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 重度心合併症を有する食道切除術の管理2015

    • Author(s)
      荒武 俊伍, 山田 和彦, 新里 陽, 望月 理玄, 橋本 政典, 矢野 秀朗
    • Journal Title

      日本臨床外科学会雑誌

      Volume: 76 Pages: 1272-1276

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 【食道手術-合併症対処の各施設の工夫-】 術中・術後合併症の予防と対処 当施設の工夫 反回神経麻痺 臨床解剖の理解と合併症の対応2015

    • Author(s)
      山田 和彦, 山田 純, 藤谷 順子, 山内 典恵, 田山 二朗, 峯 真司
    • Journal Title

      手術

      Volume: 69 Pages: 1043-1052

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 画像を診る 鑑別診断のポイント 胃悪性リンパ腫 胃癌との鑑別が必要な代表的疾患2015

    • Author(s)
      横井 千寿, 山田 和彦, 猪狩 亨
    • Journal Title

      消化器の臨床

      Volume: 18 Pages: 630-632

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 食道胃接合部癌におけるメチル化分析から得られたデスモソーム関連分子periplakinの意義2016

    • Author(s)
      山田 和彦、河村 由紀、萩原 輝記、平田 有基、土肥 多恵子、山田 純、野原 京子、山下 智、横井 千寿、小島 康志、橋本 政典
    • Organizer
      日本胃癌学会総会
    • Place of Presentation
      別府国際コンベンションセンター、大分
    • Year and Date
      2016-03-17 – 2016-03-19
  • [Presentation] 食道癌切除後周術期におけるインスリン積極的導入の影響2016

    • Author(s)
      山田 和彦, 山田 純, 岡本 竜哉, 金森 功次, 野原 京子, 山下 智, 橋本 政典, 矢野 秀朗, 峯 真司, 渡邊 雅之
    • Organizer
      日本静脈経腸栄養学会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場 福岡
    • Year and Date
      2016-02-26 – 2016-02-27
  • [Presentation] 食道癌のメチロームおよびトランスクリプトーム統合解析により見出されたホメオボックス遺伝子の発現低下2015

    • Author(s)
      河村 由紀、大坪 武史、山田 和彦、萩原 輝記、大島 健志朗、飯田 慶、西方 公郎、豊田 哲郎、猪狩 亨、山田 純、野原 京子、服部 正平、土肥 多惠子
    • Organizer
      日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      神戸国際展示場、兵庫
    • Year and Date
      2015-12-02 – 2015-12-02
  • [Presentation] Perioperative management of esophagectomy with liver disease2015

    • Author(s)
      K. Yamada, J. Yamada, K. Nohara, S. Yamashita, S. Mine, M. Watanabe, H. Yano, M. Hashimoto
    • Organizer
      European Society for Disease of the Esophagus
    • Place of Presentation
      ストックホルム スウェーデン
    • Year and Date
      2015-11-05 – 2015-11-07
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 食道扁平上皮癌のメチロームおよびトランスクリプトーム統合解析により見出されたデスモソーム関連分子periplakinの発現低下2015

    • Author(s)
      河村 由紀、大坪 武史、山田 和彦、猪狩 亨、土肥 多惠子
    • Organizer
      日本癌学会総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場、名古屋
    • Year and Date
      2015-10-09 – 2015-10-09
  • [Presentation] 消化器外科領域における医療安全の状況2015

    • Author(s)
      山田 和彦, 山田 純, 野原 京子, 山下 智, 矢野 秀朗, 橋本 政典, 六ツ見 しのぶ, 廣井 透雄, 蓑和田 滋, 岡本 竜哉
    • Organizer
      国立病院総合医学会総会
    • Place of Presentation
      ロイトン札幌 札幌
    • Year and Date
      2015-10-01 – 2015-10-02
  • [Presentation] Survey and reporting system for patient safety at Gastrointestinal Surgical ward in Japan2015

    • Author(s)
      K. Yamada, C. Yokoi, M. Takamoto, T. Fukaya, K. Doi, S. Mutsumi, Y. Hiroi, S. Minowada
    • Organizer
      International Association of Risk Management Medicine
    • Place of Presentation
      ウィーン オーストリア
    • Year and Date
      2015-09-28 – 2015-09-30
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 食道扁平上皮癌でのデスモソーム関連分子periplakinとDNAメチル化異常について2015

    • Author(s)
      山田 和彦、河村 由紀、萩原 輝記、大坪 武史、中野(田村) 美和、瀬崎 拓人、土肥 多恵子、枝元 良広、橋本 政典、矢野 秀朗
    • Organizer
      日本消化器外科学会総会
    • Place of Presentation
      アクトシティ浜松、静岡
    • Year and Date
      2015-07-17 – 2015-07-17
  • [Presentation] 根治的化学放射線療法後の高度狭窄、瘻孔に対する食道バイパス手術の成績2015

    • Author(s)
      山田 和彦, 山田 純, 望月 理玄, 山田 玲央, 橋本 政典, 矢野 秀朗, 志垣 博信, 峯 真司, 渡邊 雅之, 瀬戸 泰之
    • Organizer
      日本食道学会総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜 横浜
    • Year and Date
      2015-07-02 – 2015-07-03
  • [Presentation] Integrative analysis of DNA methylome and transcriptome detected loss of a desmosome protein in esophageal squamous cell carcinoma2015

    • Author(s)
      Yuki I. Kawamura, Takeshi Otsubo, Teruki Hagiwara, Miwa Tamura-Nakano, Takuhito Sezaki, Oki Miyake, Toru Igari, Kazuhiko Yamada, Taeko Dohi
    • Organizer
      Digestive Disease Week Annual Meeting
    • Place of Presentation
      Washington DC, USA
    • Year and Date
      2015-05-16 – 2015-05-16
    • Int'l Joint Research
  • [Book] がん研スタイル 癌の標準手術 食道癌 経裂孔的下部食道切除2016

    • Author(s)
      山田和彦
    • Total Pages
      123-137/214
    • Publisher
      メジカルビュー社
  • [Book] がん研スタイル 癌の標準手術 食道癌 再建胃管癌の手術2015

    • Author(s)
      山田和彦
    • Total Pages
      184-191/214
    • Publisher
      メジカルビュー社
  • [Book] がん研スタイル 癌の標準手術 食道癌 頸部郭清2015

    • Author(s)
      山田和彦
    • Total Pages
      192-201/214
    • Publisher
      メジカルビュー社

URL: 

Published: 2017-01-06  

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