2017 Fiscal Year Annual Research Report
Pharmacogenomic analysis of biomarker that predict adverse events associated with 5-fluorouracil
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15K10128
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
大沼 忍 東北大学, 大学病院, 助教 (70451565)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
内藤 剛 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (50291258)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 遺伝子多型 / 5-FU / DPD / MTHFR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、5-FUによる効果・有害事象を規定する薬理遺伝学的バイオマーカーの同定と機能解析を行うことを目的とした。1. DPYD遺伝子（5-FU分解酵素であるDPDをコード）のスプライシングバリアントを生じる原因となる可能性のある遺伝子多型をSingle nucleotide polymorphism (SNP)データベース (http://nlm.nih.gov/projects/SNP/)、Human Splicing Finder (www.umd.be/HSF/)を用いて、4個のSNPを同定した。さらに、過去の報告から5-FUの副作用に関連する3個のSNPもあわせて、計7個のSNPを解析対象とした。他の5-FU代謝関連酵素遺伝子, MTHFR, OPRT, TYMSについても解析に加え、4遺伝子、33SNPを解析した。2. 5-FU投与を受けた103名の胃癌、大腸癌患者末梢血よりRNAを抽出し、4遺伝子、33SNPに対して、direct sequence法、PCR-RFLP、MassARRAYのいずれかを用い遺伝子多型を同定した。3. 結果、３遺伝子で6個のSNPを同定できた。同定した6個のSNPと5-FUの投与を受けた患者における有害事象の発現頻度を統計学的に解析したところ、DPYD c.496G>A, C.1905+1G>A, C.2303C>Aのいずれかを有する患者（5.3%）に有意に有害事象が発現していた（p = 0.003, OR = 4.68, 95% CI: 1.71-12.8)。その中でも全身倦怠感の発症と有意に相関していた（p = 0.007, OR - 6.68, 95% CI: 1.87-23.9）。なお、c.1905+1G＞Aは、欧米でsplice site mutationとして有名であるが日本人種では初の同定と思われた。4. さらに、MTHFR のc.1298A＞Cをもつ患者（17%）は有意に好中球減少症を発症していた（p = 0.002. OR=4.17, CI: 1.76-9.86）。今回同定した遺伝子多型を、5-FU投与前にスクリーニングすることで有害事象の発現抑制に寄与できる可能性が示唆された。
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[Journal Article] Endoscopy-Assisted Partial Duodenal Resection for Duodenal Adenoma in a Patient with Familial Adenomatous Polyposis2018
Author(s)
Hirashima T, Ohnuma S, Karasawa H, Watanabe K, Imoto H, Aoki T, Kudoh K, Tanaka N, Nagao M, Musha H, Motoi F, Kamei T, Naitoh T, Unno M.
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Journal Title
Gan To Kagaku Ryoho
Volume: 45
Pages: 518-520
Peer Reviewed
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[Journal Article] Multidisciplinary Treatment for Squamous Cell Carcinoma of the Anal Canal2017
Author(s)
Karasawa H, Ohnuma S, Watanabe K, Tsuchiya T, Imoto H, Aoki T, Kudoh K, Tanaka N, Nagao M, Abe T, Musha H, Motoi F, Kamei T, Naitoh T, Unno M.
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Journal Title
Gan To Kagaku Ryoho
Volume: 44
Pages: 2009-2010
Peer Reviewed
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[Journal Article] A Case of Curatively Resected Ascending Colon Cancer with Ovarian Metastasis and Peritoneal Dissemination after Chemotherapy2017
Author(s)
Mochizuki Y, Karasawa H, Shimodaira H, Ohnuma S, Watanabe K, Maeda S, Nagao M, Aoki T, Kudo K, Tanaka N, Musha H, Motoi F, Kamei T, Naitoh T, Unno M.
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Journal Title
Gan To Kagaku Ryoho
Volume: 44
Pages: 1711-1713
Peer Reviewed
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[Journal Article] A Case of Leiomyosarcoma of the Small Intestine with Intestinal Hemorrhage Due to Intraluminal Penetration2017
Author(s)
Tsuchiya T, Tanaka N, Nagao M, Watanabe K, Imoto H, Ohnuma S, Musha H, Watanabe M, Murakami K, Fujishima F, Motoi F, Naitoh T, Unno M.
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Journal Title
Gan To Kagaku Ryoho
Volume: 44
Pages: 1068-1070
Peer Reviewed
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[Journal Article] Synthetic Analogs of Curcumin Modulate the Function of Multidrug Resistance-Linked ATP-Binding Cassette Transporter ABCG2.2017
Author(s)
Murakami M, Ohnuma S, Fukuda M, Chufan EE, Kudoh K, Kanehara K, Sugisawa N, Ishida M, Naitoh T, Shibata H, Iwabuchi Y, Ambudkar SV, Unno M.
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Journal Title
Drug Metab Dispos.
Volume: 45
Pages: 1166-1177
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] 家族性大腸腺腫症に対する腹腔鏡下大腸全摘術2017
Author(s)
大沼 忍, 渡辺 和宏, 長尾 宗紀, 唐澤 秀明, 井本 博文, 青木 豪, 工藤 克昌, 田中 直樹, 武者 宏昭, 亀井 尚, 内藤 剛, 海野 倫明
Organizer
第30回日本内視鏡外科学会総会（京都）
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[Presentation] 直腸神経内分泌腫瘍に対する手術症例の検討2017
Author(s)
大沼 忍, 唐澤 秀明, 渡辺 和宏, 鈴木 秀幸, 井本 博文, 青木 豪, 工藤 克昌, 田中 直樹, 長尾 宗紀, 武者 宏昭, 内藤 剛, 海野 倫明
Organizer
第72回日本大腸肛門病学会学術集会（福岡）
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[Presentation] SURGICAL TREATMENTS FOR PATIENTS WITH FAMILIAL ADENOMATOUS POLYPOSIS (FAP); A SINGLE-INSTITUTE EXPERIENCE2017
Author(s)
Ohnuma S, Karasawa H, Watanabe K, Suzuki H, Imoto H, Aoki T, Kudoh K, Tanaka N, Nagao M, Musha H, Motoi F, Kamei T, Naitoh T, Unno M.
Organizer
IASGO World Congress (Lyon, France)
Int'l Joint Research
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[Presentation] 原発性小腸癌に対する化学療法の現況2017
Author(s)
大沼 忍, 唐澤 秀明, 渡辺 和宏, 鈴木 秀幸, 井本 博文, 青木 豪, 工藤 克昌, 田中 直樹, 長尾 宗紀, 武者 宏昭, 元井 冬彦, 内藤 剛, 海野 倫明
Organizer
第55回日本癌治療学会学術集会（横浜）
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[Presentation] 遠隔転移を有する大腸癌に対する外科治療戦略2017
Author(s)
大沼 忍, 唐澤 秀明, 渡辺 和宏, 土屋 堯裕, 井本 博文, 青木 豪, 工藤 克昌, 石田 晶玄, 田中 直樹, 長尾 宗紀, 阿部 友哉, 武者 宏昭, 中川 圭, 林 洋毅, 森川 孝則, 元井 冬彦, 内藤 剛, 海野 倫明
Organizer
第117回日本外科学会定期学術集会（横浜）
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