Mechanisms of liver metastasis via alteration of miRNA expression in gastrointinal malignancies

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K10132
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 菊池 寛利 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (70397389)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 今野 弘之 浜松医科大学, 医学部, 学長 (00138033)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 大腸癌 / 腫瘍周囲間質 / 消化管間質腫瘍 / マイクロRNA / 肝転移 / 予後予測マーカー

Outline of Annual Research Achievements

１．大腸癌周囲間質におけるmiRNA 発現変化を介した肝転移機構の解析
StageII/III大腸癌16症例(無肝転移再発8例、同時性肝転移4例、異時性肝転移4例)の、原発巣切除検体のFFPE検体からLCM法にて腫瘍間質組織を採取。miRNA Array解析にて、同時性肝転移の有無で2群に分類された。同時性肝転移（+）群の原発巣間質で有意に発現が亢進しているmiRNAが2個であるのに対し、14個のmiRNA発現が低下していた。この内10個をin silico解析し、miR-198の予測標的としてtenascin C(TNC)が同定された。139例の大腸癌原発巣の免疫染色を行い、間質におけるTNC蛋白発現強度と同時性肝転移に有意な相関を認めた。Cox比例ハザード解析では、術後全生存率、術後無肝転移再発共にTNC発現強度が独立予後規定因子であった。大腸癌細胞株SW620と大腸線維芽細胞株CCD18-COを用いて検討を行い、miR-198 mimic処理によるTNC発現抑制、miR-198 inhibitorによるTNC発現亢進が確認された。大腸癌原発巣間質におけるmiR-198発現低下に伴うTNC蛋白の発現亢進による肝転移形成機序が示唆された。

２．GIST におけるmiRNA 発現変化を介した肝転移機構の解析
胃GIST原発巣と肝転移巣におけるmiRNA 発現を比較検討し、原発巣と比較し肝転移巣で最も発現が高いmiRNA としてmiR-122を同定した。免疫組織化学染色では、miR-122の抑制的標的であるCAT1の発現が原発巣に比し肝転移巣で有意に低く、原発巣におけるCAT1発現と無肝転移再発生存率に有意な逆相関を認めた。肝転移巣で発現が低下しているmiRNAとしてmiR-133bが同定され、miR-133bの抑制的ターゲットのfascin-1の発現が肝転移巣で亢進していた。

Research Products

• [Journal Article] Tenascin C in colorectal cancer stroma is a predictive marker for liver metastasis and is a potent target of miR-198 as identified by microRNA analysis. (2017)
  • Author(s): Murakami T, Kikuchi H, Ishimatsu H, Iino I, Hirotsu A, Matsumoto T, Ozaki Y, Kawabata T, Hiramatsu Y, Ohta M, Kamiya K, Fukushima M, Baba S, Kitagawa K, Kitagawa M, Konno H.
  • Journal Title: British Journal of Cancer Volume: 117 Pages: 1360-1370
  • DOI: 10.1038/bjc.2017.291
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Tenascin C in colorectal cancer stroma is a predictive marker for liver metastasis and is a potent target of miR-198 as identified by microRNA analysis (2018)
  • Author(s): Tomohiro Murakami, Hirotoshi Kikuchi, Hisahito Ishimatsu, Sanshiro Kawata, Tomohiro Matsumoto, Yusuke Ozaki, Yoshihiro Hiramatsu, Kinji Kamiya, Megumi Baba, Satoshi Baba, Masatoshi Kitagawa, Takanori Sakaguchi, Hiroyuki Konno, Hiroya Takeuchi
  • Organizer: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 大腸癌間質で低下するmiR-198は標的遺伝子tenascin Cの発現を亢進し肝転移を促進している (2018)
  • Author(s): 村上智洋、菊池寛利、曽根田亘、川田三四郎、廣津周、松本知拓、尾﨑裕介、川端俊貴、平松良浩、馬場恵、神谷欣志、森田剛文、坂口孝宣、今野弘之、竹内裕也
  • Organizer: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] MicroRNA expression analysis in the tumor stroma predicts Tenascin C to promote colorectal liver metastasis. (2017)
  • Author(s): Tomohiro Murakami, Hisahito Ishimatsu, Hirotoshi Kikuchi Amane Hirotsu, Tomohiro Matsumoto, Yusuke Ozaki, Toshiki Kawabata, Yoshihiro Hiramatsu, Kinji Kamiya, Megumi Baba, Takanori Sakaguchi, Hiroyuki Konno
  • Organizer: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 大腸癌周囲の間質で変化するmiRNAの標的遺伝子Tenascin Cは肝転移を促進している (2017)
  • Author(s): 村上智洋、石松久人、菊池寛利、川田三四郎、廣津周、松本知拓、尾崎裕介、川端俊貴、平松良浩、馬場恵、太田学、神谷欣志、坂口孝宣、今野弘之
  • Organizer: 第117回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 大腸癌周囲の間質におけるmiRNA発現変化とTenascin C発現亢進は肝転移形成に関与する (2017)
  • Author(s): 村上智洋、菊池寛利、廣津周、松本知拓、尾﨑裕介、川端俊貴、平松良浩、神谷欣志、坂口孝宣、今野弘之
  • Organizer: 第72回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 大腸癌周囲間質のマイクロRNAアレイ解析によって同定されたTenascin Cは肝転移の予測因子である (2017)
  • Author(s): 村上智洋、菊池寛利、川田三四郎、廣津周、松本知拓、尾﨑裕介、川端俊貴、平松良浩、馬場恵、神谷欣志、坂口孝宣、今野弘之、竹内裕也
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 大腸癌周囲の間質で変化するmiRNAの標的遺伝子Tenascin Cは肝転移を促進している (2017)
  • Author(s): 村上智洋、菊池寛利、川田三四郎、廣津周、松本知拓、尾﨑裕介、川端俊貴、平松良浩、神谷欣志、坂口孝宣、今野弘之、竹内裕也
  • Organizer: JDDW 2017
• [Presentation] Alteration of miRNAs and concomitant overexpression of tenascin C in colorectal cancer stroma promote liver metastasis (2017)
  • Author(s): 菊池寛利、村上智洋、川田三四郎、廣津周、松本知拓、尾﨑裕介、川端俊貴、平松良浩、神谷欣志、坂口孝宣、今野弘之、竹内裕也
  • Organizer: 第28回日本消化器癌発生学会総会