The roles of autophagy in liver regenetion in a steatotic liver

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K10167
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 池上 徹 九州大学, 大学病院, 助教 (80432938)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 副島 雄二 九州大学, 大学病院, 助教 (30325526) ; 池田 哲夫 九州大学, 大学病院, 准教授 (60585701) ; 調 憲 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70264025) [Withdrawn] ; 吉住 朋晴 九州大学, 医学研究院, 准教授 (80363373)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: オートファジー / 脂肪肝

Outline of Annual Research Achievements

我々は、オートファジーの制御を利用した肝再生治療実用化を目的として、脂肪肝において70%肝切除時の再生肝を経時的に採取し、細胞周期調節蛋白質CyclinD1の活性、細胞周期S期への移行、血清ALT値などを比較検討することで、オートファジーの役割を明らかにすることができた。電子顕微鏡及びウエスタンブロットによる検討によって、正常肝においてオートファジーは術後1日目をピークに高発現していることが判明した。さらに、オートファジーKOマウスにおいて核の増殖能の低下(BrdU取り込み率の低下)、障害蛋白質の蓄積(p62蛋白質の蓄積)、肝機能の低下(AST/ALT値の上昇、血清アルブミン値の低下)を術後早期に認めた。p21蛋白質に起因する細胞周期の遅延(細胞周期G2やS期の減少、CyclinDの低発現)や、肝組織中ATPの低下、細胞老化(cell senescence)の促進が考えられた。この結果は、脂質代謝異常に基づく脂肪肝・非アルコール性脂肪肝炎における再生時のオートファジーの役割解明につながるとともに、病的肝における再生率回復を図るための重要な基礎実験となった。上記の通り再生肝のオートファジーの役割を明らかにすることができた。具体的には、肝特異的にオートファジー関連遺伝子(Atg5)のノックアウト(KO)マウスを用いることで、肝再生時にオートファジーが核の増殖能の低下(BrdU取り込み率の低下)、障害蛋白質の除去(p62蛋白質)、肝機能の維持(AST/ALT値、血清アルブミン値)に強く関わることが示された。それらの原因として、p21蛋白質に起因する細胞周期の遅延(細胞周期G2やS期の減少、CyclinDの低発現)や、肝組織中ATPの低下、細胞老化(cell senescence)の促進が考えられたことが、、病的肝における再生遅延の機序として深く関わると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] p62 Promotes Amino Acid Sensitivity of mTOR Pathway and Hepatic Differentiation in Adult Liver Stem/Progenitor Cells. (2017)
  • Author(s): Sugiyama M, Yoshizumi T, Yoshida Y, Bekki Y, Matsumoto Y, Yoshiya S, Toshima T, Ikegami T, Itoh S, Harimoto N, Okano S, Soejima Y, Shirabe K, Maehara Y.
  • Journal Title: J Cell Physiol. Volume: 232 Pages: 2112-2124
  • DOI: 10.1002/jcp.25653
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Surgical Resection for Lymph Node Metastasis After Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma. (2017)
  • Author(s): Ikegami T, Yoshizumi T, Kawasaki J, Nagatsu A, Uchiyama H, Harada N, Harimoto N, Itoh S, Motomura T, Soejima Y, Maehara Y.
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 37 Pages: 891-895
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Treatment with sofosbuvir and ledipasvir without ribavirin for 12 weeks is highly effective for recurrent hepatitis C virus genotype 1b infection after living donor liver transplantation: a Japanese multicenter experience. (2017)
  • Author(s): Ueda Y, Ikegami T, Akamatsu N, Soyama A, Shinoda M, Goto R, Okajima H, Yoshizumi T, Taketomi A, Kitagawa Y, Eguchi S, Kokudo N, Uemoto S, Maehara Y.
  • Journal Title: J Gastroenterol. Volume: 52 Pages: 986-991
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1310-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hepatic stellate cells secreting WFA+ -M2BP: Its role in biological interactions with Kupffer cells. (2017)
  • Author(s): Bekki Y, Yoshizumi T, Shimoda S, Itoh S, Harimoto N, Ikegami T, Kuno A, Narimatsu H, Shirabe K, Maehara Y.
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol Volume: 32 Pages: 1387-1393
  • DOI: 10.1111/jgh.13708.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Eversion Technique to Prevent Biliary Stricture After Living Donor Liver Transplantation in the Universal Minimal Hilar Dissection Era. (2017)
  • Author(s): kegami T, Shimagaki T, Kawasaki J, Yoshizumi T, Uchiyama H, Harada N, Harimoto N, Itoh S, Soejima Y, Maehara Y.
  • Journal Title: Transplantation Volume: 101 Pages: e20-e25
  • DOI: 10.1097/TP.0000000000001533.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] How to reduce biliary stricture in LDLT; Kyushu style. (2017)
  • Author(s): Ikegami T, Yoshizumi T, Harimoto N, Harada N, Itoh S, Toshima T, Motomura T, Mano Y, Soejima Y, Maehara Y
  • Organizer: Asian Transplantation Week 2017
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Left lobe living donor liver transplantation - Kyushu University Technique. International meeting on living donor liver transplantation (2017)
  • Author(s): Ikegami T, Yoshizumi T, Harimoto N, Harada N, Itoh S, Toshima T, Motomura T, Mano Y, Soejima Y, Maehara Y
  • Organizer: International living donor liver transplantation study group 2017
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] timal volumetric assessment of liver volume. (2017)
  • Author(s): Ikegami T, Yoshizumi T, Harimoto N, Harada N, Itoh S, Toshima T, Motomura T, Mano Y, Soejima Y, Maehara Y
  • Organizer: International living donor liver transplantation study group 2017
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 生体肝移植後C型肝炎再発に対するDAAを用いた治療. (2017)
  • Author(s): 78.池上 徹, 吉住朋晴, 前原喜彦
  • Organizer: 第25回日本消化器関連学会週間
• [Presentation] 肝移植後C型肝炎の再発予防策 (2017)
  • Author(s): 池上 徹, 吉住朋晴, 本村貴志, 間野洋平, 長津明久, 伊藤心二, 原田 昇, 播本憲史, 後町武志, 副島雄二, 前原喜彦
  • Organizer: 第53回日本移植学会総会
• [Remarks] 九州大学 消化器総合外科 研究部門
  • URL: http://www.kyudai2geka.com/html/kenkyu/kenkyu.html