2017 Fiscal Year Annual Research Report
Targeting strategy to inhibit liver metastasis for pancreatic cancer
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15K10183
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
堀 裕一 神戸大学, 保健学研究科, 教授 (80248004)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
清水 一也 神戸大学, 保健学研究科, 保健学研究員 (50335353)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 膵がん / 肝転移 / 抗がん剤耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究の全体構想は膵癌幹細胞の肝転移機構を明らかにして新規治療法を開発することである。膵臓癌は癌死亡率の第５位にあり、早期診断が困難できわめて予後不良の疾患であり、遠隔転移や局所浸潤が予後を左右する。我々は進行膵癌患者から20種類の膵癌幹細胞株を樹立した (Shimizu et al. PLoS One, 2013)。また、正常膵組織幹細胞やヒト膵癌組織内の一部の細胞が幹細胞マーカー(CD133)を発現することを明らかにしてきた (Stem Cells 2008; Pancreas 2009)。本研究では、我々の研究室で樹立した①初代ヒト膵癌幹細胞株と②マウス人工膵癌幹細胞株を使って初期の肝転移を再構築し、極初期の転移機構を分子レベルで解明し、転移を抑制する新規治療薬の開発を目的としている。マウス組織幹細胞に遺伝子導入して作成したマウス人工膵癌細胞は肝転移を起こすことは確認したが、より効率良く肝転移を再現するため、extravasationに絞って門脈投与モデルを作成して時間依存性に転移が成立することを明らかにした。さらに、ヒト膵癌幹細胞株がGEMによるヒストンアセチル化を介してK-RasVal/MEKシグナルの下流であるMatrix Metalloproteinase-10 (MMP-10)の発現を促進することも明らかにした(Shimizu et al. Pancreas, 2017)。当該年度には、皮下腫瘍形成後に、ヒト膵癌で主に用いる抗がん剤Gemcitabineをin vivoで投与して、抗がん剤耐性腫瘍を作成し、これからGEM耐性マウス人工膵癌細胞を樹立することにも成功した。この耐性株は親株のマウス人工膵癌細胞に比較して上皮間葉転換マーカーが亢進しており、門脈投与モデルにおいて高肝転移能をもつことも明らかにした。
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