Relationship between stromal cells and pancreatic cancer cells in metastasis and dissemination

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K10185
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 森山 大樹 九州大学, 大学病院, 准教授 (70586859)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤田 逸人 九州大学, 医学研究院, 助教 (40611281) ; 坂井 寛 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80611665) ; 水元 一博 九州大学, 大学病院, 准教授 (90253418) ; 大内田 研宙 九州大学, 大学病院, 講師 (20452708)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 膵癌 / リモデリング / 膵星細胞 / 腹膜中皮細胞 / 腹膜播種 / 転移 / Endo180

Outline of Annual Research Achievements

転移・播種に関わる間質細胞の役割を明らかにするために、コラーゲンゲルを用いた三次元共培養モデルを作成し、膵癌細胞と膵星細胞を三次元培養したところ、単独群と比較して膵癌細胞と膵星細胞を共培養した群において浸潤細胞数は有意に増加し、癌細胞の浸潤を先導する形式での膵星細胞浸潤がみられた。膵星細胞浸潤部のコラーゲンゲルの線維方向が、細胞の浸潤方向に沿って有意に変化しており、基質リモデリングで癌が浸潤しやすい環境を整え、癌の浸潤を促進していると考えられた。コラーゲン取り込みレセプターであるEndo180 は膵星細胞で発現が強く、膵癌細胞とEndo180を抑制した膵星細胞との共培養においては、膵星細胞のコラーゲンゲル内への浸潤は有意に抑制され、それに伴って浸潤する癌細胞も有意に減少した。上記内容を論文として報告した。
3Dモデルよりも実際の組織を模倣しているオルガノイドを用いて実験を行った。切除された膵癌標本からヒト膵癌オルガノイドを樹立しコラーゲンマトリックス中の膵星細胞と共に共培養すると、オルガノイドは基底膜・腺管構造を失い、単培養オルガノイドよりも頻繁にコラーゲンマトリックスに浸潤した。ヒト膵癌オルガノイドに対する膵星細胞の直接接触が、基底膜破壊の前に観察された。膵星細胞でのMMP2またはMT1MMPのノックダウンは、膵星細胞による基底膜破壊を有意に減弱し、オルガノイド中の腺管構造を保持した。以上より、膵星細胞による直接の接触が膵星細胞上のMT1MMPに結合するMMP2を介した膵癌の基底膜破壊および間質浸潤を誘導することが示唆された。上記内容を学会で発表し、論文執筆中である。

Research Products

• [Journal Article] Pancreatic stellate cells reorganize matrix components and lead pancreatic cancer invasion via the function of Endo180 (2018)
  • Author(s): Koikawa K, Ohuchida K, Takesue S, Ando Y, Kibe S, Nakayama H, Endo S, Abe T, Okumura T, Horioka K, Sada M, Iwamoto C, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohuchida R, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Hashizume M, Nakamura M.
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 412 Pages: 143～154
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.10.010
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 膵オルガノイドによる新たな膵癌局所微小浸潤機序の解明‐膵星細胞が誘導する基底膜破壊と間質浸潤‐ (2017)
  • Author(s): 肥川和寛、大内田研宙、岐部晋、安藤陽平、武居晋、中山宏道、阿部俊也、遠藤翔、奥村隆志、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、真鍋達也、大塚隆生、永井英司、水元一博、中村雅史
  • Organizer: 第117回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 膵癌局所浸潤を先導するleading cell －膵星細胞がつくる膵癌局所微少環境の機序解明－ (2017)
  • Author(s): 肥川和寛、大内田研宙、安藤陽平、岐部晋、中山宏道、武居晋、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、真鍋達也、大塚隆生、永井英司、水元一博、中村雅史
  • Organizer: 第38回癌免疫外科研究会
• [Presentation] 膵星細胞におけるEndo180発現の意義および治療標的因子としての検討 (2017)
  • Author(s): 肥川和寛、大内田研宙、安藤陽平、岐部晋、中山宏道、武居晋、阿部俊也、遠藤翔、奥村隆志、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、真鍋達也、大塚隆生、永井英司、水元一博、中村雅史
  • Organizer: 第48回日本膵臓学会大会
• [Presentation] 膵星細胞が誘導する新たな膵癌局所微小浸潤機序の解明 (2017)
  • Author(s): 肥川和寛、大内田研宙、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、真鍋達也、大塚隆生、永井英司、水元一博、中村雅史
  • Organizer: 第25回日本消化器関連学会週間 第15回日本消化器外科学会大会
• [Presentation] Pancreatic organoids elucidate the new mechanisms of pancreatic cancer local invasion (2017)
  • Author(s): Koikawa K, Ohuchida K, Ando Y, Kibe S, Nakayama H, Takesue S, Yan Z, Abe T, Okumura T, Iwamoto C, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Okabe Y, Ohtsuka T, Mizumoto K, Nakamura M
  • Organizer: The 48th Annual Meeting of The American Pancreatic Association
  • Int'l Joint Research