2016 Fiscal Year Research-status Report
血流影響下での同種心臓弁・血管移植後石灰化に対する炭酸ランタンによる抑制法の検証
| Project/Area Number |
15K10207
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
山内 治雄 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60726735)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小野 稔 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (40270871)
木下 修 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40598512)
益澤 明広 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30709572)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
|
| Keywords | ホモグラフト / 炭酸ランタン / リン酸バインダー / 高リン血症 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、成長期の若年者へ移植された同種心臓弁・血管（ホモグラフト）の石灰化を、血流影響下での動物実験で証明し、先行研究で有効性が示唆されている炭酸ランタンの石灰化抑制効果を検証するものである。成長期の若年者へ移植されたホモグラフトは石灰化を伴う変性が、術後早期に現れ耐久性に問題があるとされ、その原因として、成長期特有の高リン血症が移植グラフトの石灰化を促進すること、またリン酸バインダーである炭酸ランタンが、ホモグラフトの石灰化抑制効果を有することを申請者らはラット大動脈皮下移植モデルで証明した。今回我々は以下のことを検証する。
①1羽のNew Zealand White Rabbit（生後7週）から大動脈を摘出し、2羽のJapanese White Rabbit（生後7週）の頸動脈に移植しホモグラフト石灰化促進の血流影響下モデルを確立する。
②リン酸バインダーである炭酸ランタンの経口投与により、若年齢レシピエントのホモグラフト石灰化の抑制効果および有害事象の有無を検証する。炭酸ランタン含有飼料を術前・術後にウサギに与え、術後一定期間飼育後に犠牲死させ血中カルシウム・リン濃度の測定、ホモグラフトの病理学的評価、ホモグラフト石灰化の定量評価（原子吸光度法）を行う。これらの結果に基づいて、若年ウサギ血流影響下モデルにおける炭酸ランタンのホモグラフト石灰化抑制効果および有害事象を検証する。
③上記②により得られた炭酸ランタンの投与量・投与期間を参考に、ヒトへの臨床応用を目指してミニブタで同様の実験を行う。若年ミニブタを用いて、下行大動脈ホモグラフト移植手術を行い、周術期に炭酸ランタンを投与する。一定の観察期間の後に、犠牲死させ血中カルシウム・リン濃度の測定、ホモグラフトの病理学的評価、ホモグラフト石灰化の定量評価（原子吸光度法）を行う。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2017年3月現在、上記研究実績の概要における②の段階まで終了した。②では観察期間を術後８週間・飼料の炭酸ランタン飼料含有量を5%で統一し、コントロール群１２羽、炭酸ランタン飼料１週＋通常飼料７週（L1N7）群１３羽、L2N6群１０羽、L4N4群８羽、L8群７羽に分類した。血液検査（血清カルシウム濃度、リン濃度）・病理学的検査・原子吸光度法によるグラフト中のカルシウム含有量の測定、体重増加、大腿骨骨密度・骨強度試験、ヘマトクリット値測定が終了し、本モデルにおいて合併症が少なく最も治療効果の得られる炭酸ランタン飼料期間は術後２週間（L2N6群）であることが示された。
|
| Strategy for Future Research Activity |
今後は、ヒトへの臨床応用を目指してよりヒトに近いブタで同様の実験を行う予定である。炭酸ランタン投与量はヒトの投与量に準じて、ブタの体重に応じて投与する。投与期間については、上記②の実験結果を考慮して術後急性期から亜急性期において投与する。観察期間終了の後に、犠牲死させ血液検査（血清カルシウム濃度、リン濃度）・病理学的検査・原子吸光度法によるグラフト中のカルシウム含有量の測定、体重増加、大腿骨骨密度・骨強度試験、ヘマトクリット値測定を行い評価する予定である。
|
| Causes of Carryover |
先に述べた様に、これまでの研究実績によりウサギの血流影響下ホモグラフト石灰化モデルが確立でき、炭酸ランタンを用いてホモグラフト石灰化抑制ができること、有害事象を最小限にする投与期間などを知ることができた。本研究の次の段階として、臨床応用に向けた大動物であるブタを用いて臨床に則した投与量、実験系を用いて、ウサギで得られた研究成果の確認を行う予定である。そのブタモデルの確立と炭酸ランタンの効果判定を行う目的で、次年度使用額を確保してある。
|
| Expenditure Plan for Carryover Budget |
上述の理由により、ブタを用いた大動脈ホモグラフト移植モデルを使って、臨床に則した炭酸投与量によるホモグラフト石灰化抑制効果及び有害事象の判定を行う計画である。
|
