2016 Fiscal Year Research-status Report
大動脈解離におけるマクロファージ分化制御機構の解明と治療応用への挑戦
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15K10249
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
大野 聡子 久留米大学, 医学部, 助教 (80569418)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
青木 浩樹 久留米大学, 付置研究所, 教授 (60322244)
田中 啓之 久留米大学, 医学部, 教授 (70197466)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 大動脈解離 / サイトカイン / マクロファージ / 炎症 / 増殖応答 / 平滑筋 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
大動脈解離は大動脈が破綻して死に至る重篤な疾患である。予防法は確立されておらず、保存的もしくは外科的治療を行っても慢性的に進行して合併症を来す例も少なくない。
これまでの研究で、血行動態負荷によって生じた大動脈の小さな血管損傷が、マクロファージ特異的にIL-6系シグナルを亢進したマクロファージ特異的Socs3ノックアウト（mSocs3-KO）マウスでは病態が進展し、解離を発症することを発見した。マクロファージIL-6系シグナルの解離発症メカニズムを解明するため正常大動脈から血管損傷までを経時的に解析した。
経時的トランスクリプトーム解析によると、野生型大動脈では血管損傷により炎症関連遺伝子や増殖応答関連遺伝子の亢進が見られた。mSocs3-KOではより早い血行動態負荷のみの段階でより強い変化が見られ、収縮線維や細胞骨格など平滑筋機能を示唆する遺伝子発現が抑制されていた。血管損傷に浸潤したマクロファージの形質を調べると、mSocs3-KOでは炎症性マクロファージへ分化する傾向を示していることがわかった。
またヒト解離組織を用いた蛍光染色では血腫の進展部位においてマクロファージSTAT3の活性化が亢進しており、ヒト解離病態においても病態進行とマクロファージSTAT3との関連が示唆された。
上記より、マクロファージIL-6系シグナルは血行動態負荷により炎症応答、増殖応答、平滑筋機能に影響を与え解離発症に寄与していると考えられた。当該年度は炎症応答、平滑筋分化型に着目してタンパクレベルの経時的解析を行い、野生型とmSocs3-KOを比較した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでの研究で、病態の進行とともに炎症応答、平滑筋機能の変化がもたらされる事がわかった。本年度は「コントロール」、「シャム手術」、「血行動態負荷」、「血管損傷」の各4病期に採取した大動脈を用いて、タンパクレベルで炎症応答、増殖応答、平滑筋機能、細胞外マトリックス代謝について解析した。ウェスタンブロットによる解析の結果、野生型ではコントロールから血管損傷に病態が進行するにつれ炎症応答（JNK）、増殖応答(Cyclin D3)、平滑筋脱分化(SMemb)が上昇し「血管損傷」の時点で最大値となった。mSocs3-KOでは血管損傷の至る前の「血行動態負荷」の時点で最大値となり、これらの分子が早期に高値となる事がその後の解離への進展へ関連する事が示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
野生型マウスにコラーゲン重合阻害薬BAPNとアンジオテンシンIIを投与すると、約２週間で解離を発症する（BAPNモデル）。BAPNモデルで解離発症前のマクロファージ分化型を確認する。BAPNモデルでIL-6受容体中和抗体、JAK阻害薬、STAT3阻害薬を投与して炎症性マクロファージへの分化を抑制し、解離発症が抑制されるか調べる。
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| Causes of Carryover |
今年度はすでに採取していたサンプルを用いて、各種検討項目のアッセイと解析を主に行った。マウスの飼育やサンプル採取のための費用がかからず、次年度使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
マウスへの薬物投与実験、論文校閲などに使用する。
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Research Products
(12 results)
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[Presentation] STAT3 Determines Differentiation of Macrophages and Progression of Aortic Dissection2017
Author(s)
Satoko Ohno, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Hidetoshi Akashi, Hiroyuki Tanaka, Yoshihiro Fukumoto
Organizer
第81回日本循環器学会学術集会
Place of Presentation
金沢市教育プラザ此花体育館（石川県・金沢市）
Year and Date
2017-03-17 – 2017-03-19
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[Presentation] B cells Promote the Progression of Aortic Dissection through a proinflammatory response2017
Author(s)
Aya Furusho, Hiroki Aoki, Satoko Ohno, Michihide Nishihara, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Hidetoshi Akashi, Hiroyuki Tanaka, Yoshihiro Fukumoto
Organizer
第81回日本循環器学会学術集会
Place of Presentation
金沢市教育プラザ此花体育館（石川県・金沢市）
Year and Date
2017-03-17 – 2017-03-19
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