Development of hormesis suppression therapy as a new class of anticancer drug for lung cancer

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K10268
• Research Institution: Wakayama Medical University
• Principal Investigator: 大橋 拓矢 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (90644518)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村垣 泰光 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (40190904) ; 吉増 達也 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (60316099) ; 佐藤 冬樹 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (60400131)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: hormesis / dose-response curve / HDRA

Outline of Annual Research Achievements

抗癌剤は治療に際して最大投与量での投与が推奨されている。しかし高齢者の多い肺癌患者においてはやむなく減量が行われることが多い。増殖抑制効果のある薬剤では、低用量で投与した場合に逆に増殖促進効果を示すことがある。これをhormesis現象といい、薬理学的に一般的な事象として知られているが、抗癌剤領域では詳細な検討が行われていない。本研究では、各種抗癌剤のhormesis現象を定量化すると共に、hormesis現象におけるkey moleculeを同定することで、それを特異的に抑制して抗癌剤治療効果を増強させるhormesis抑制療法の標的分子を定め、全く新しい癌治療のstrateryを提示する。
A549肺癌細胞株を用いて、CDDP、5-FU、DTX、PTX、VNR、GEMについてhormesisを考慮したdose-response curveの理論式を検証すると、良好に適合し、種類により差はあるものの、全てにおいてhormesis現象を確認した。また、肺癌や乳癌の手術検体については組織培養法抗癌剤感受性試験 (HDRA)を行い評価した。数%程度ではあったが、数例でhormesisが認められた。
HDRAは臨床相関が高いことが知られており、実臨床においても一定の割合でhormesisが起きていることが示唆された。抗癌剤の非奏効例においては逆に増殖促進が生じている可能性があると考えられた。
しかしながら、hormesis発現機序を検索するためにEMT阻害剤の添加による効果を検証したが、hormesisの有意な減弱は認められず、key moleculeの同定には及ばなかった。