2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development of an anti-rupture drug treatment method using a novel animal model of easily rupturable large cerebral aneurysm and human clinical specimen
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15K10287
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
中山 若樹 北海道大学, 医学研究院, 講師 (40421961)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森脇 拓也 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員研究員 (30597464) [Withdrawn]
穂刈 正昭 北海道大学, 医学研究院, 客員研究員 (30622807)
鐙谷 武雄 北海道大学, 大学病院, 助教 (80270726)
数又 研 北海道大学, 大学病院, 講師 (60634144)
寳金 清博 北海道大学, 大学病院, 教授 (90229146)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 脳動脈瘤 / ラット / 動物モデル / くも膜下出血 / 脳動脈瘤破裂 / 血行力学的負荷 / 内皮 / 抗血小板剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳動脈瘤の破裂機構を解明すべく、まず易破裂性大型脳動脈瘤の動物モデルを確立することを目指した。従来のラット脳動脈瘤モデルは、左総頚動脈結紮によって血行力学的な負荷を与え、両側腎動脈後枝の結紮と高塩分食による高血圧を誘導しつつ、ニトロ化合物を餌に含有させて血管壁障害を惹起するものだが、誘導される動脈瘤はヒトで言えば初期病変にすぎないごく小さいもので、破裂することはない。
そこで手術方法と高塩分食は同一条件のままで、ニトロ化合物を安定なフマル酸化合物に変更し、投与量が明確にコントロールできる腹腔内投与を1週間毎に行う方法を行った。これにより、約8割の個体に動脈瘤が発言し、うち22%に大型瘤を誘導することができたが、さらに大型瘤の誘導を担保すべく、ヒトの閉経後女性を模して雌のラットで卵巣を摘出し、更に結紮した総頸動脈の対側の外頚動脈を結紮して血行力学的負荷を増強する処置を加え、これを本実験モデルとした。
尚、飼育期間中の動脈瘤形成を生存下で判断する手法として、計頭蓋ドップラーエコーで経時的に観察しているが、解像度の問題があり改善が必要である。
一方、ヒト脳動脈瘤の病理標本の免疫組織学的および走査電子顕微鏡評価にて、破裂点近傍には内皮の敷石上配列の崩壊とそこに付着する血栓から過剰な炎症および貪食反応が見られることが分かった。この所見は未破裂脳動脈瘤の術中所見で外観が変色し易破裂性変化を起こしている部分でも見られており、こうした事象が壁の崩壊をもたらし、破裂に至る機構が示唆された。
そこで、上記のラット脳動脈瘤モデルに対して、薬剤投与実験として、抗血小板剤としてのアスピリンや内皮保護効果のあるシロスタゾールを投与し、16週を最大飼育期間とする実験を開始している。この飼育期間中の破裂率や生存例の病理所見を評価し、こうした薬剤の破裂防止効果の有無を判断し、最終結果をまとめる予定である。
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